纳米包囊靶向脑癌干细胞，从源头控制癌细胞产生 | 霍普金斯医学前沿

科学家靶向大脑癌症“种子”细胞，创造了基因编码的纳米包裹

来源  约翰·霍普金斯大学医学院 

翻译  卓思琪

审校  阿金

纳米粒子在人类脑癌细胞释放微小核糖核酸（miRMA亮蓝色）

Credit: YuanRui, Johns Hopkins

约翰·霍普金斯大学医学院（Johns Hopkins School of Medicine）的科学家们在“概念验证性”研究中表示，他们已经成功地制造出装有编码基因 miRNA 的纳米包裹，来治疗至植入小鼠体内的人类脑肿瘤。这种超小容器中盛放的物质靶向癌症干细胞，癌症干细胞是产生无数后代的癌症细胞“种子”，还是消除大脑恶性细胞的无情障碍物。

该实验结果在线发表在6月21日的 Nano Letters上。

“就遗传构成而言，脑癌是最为人所了解的癌症之一。但是我们尚未开发出一款好的治疗方案来对付它，”约翰霍普金斯大学医学院的John Laterra教授说道：“其中的主要障碍就是癌症干细胞的复原力和血脑屏障。”

血液进入大脑前，要经过一系列血管的过滤，这些血管对大脑起到了保护屏障的作用。然而这种血脑屏障会阻断靶向癌症干细胞的药物分子进入大脑，而这些药物分子有彻底改变脑癌治疗的潜力。Laterra说道。

约翰·霍普金斯大学医学院的 Jordan Green 表示：“为了让脑癌治疗方法现代化，我们需要绕过血脑屏障的技术和工具，使敏感的基因药物能被安全有效地直接输送入肿瘤，而不破坏正常组织。”

“一个典型的例子就是胶质母细胞瘤。”Green 说。它通常需要反复手术来进行治疗，医生能清除掉他们看得见的脑瘤组织，但可惜的是，恶性肿瘤通常恢复得非常迅速。大多数胶质母细胞瘤患者在确诊后存活时间不到两年。

长期以来，科学家一直怀疑癌症干细胞是驱动癌症复发和扩散的根源。这些干细胞会产生其他癌细胞，如果它们躲过了外科医生的手术刀，就可能导致全新的肿瘤出现。

Laterra 和 Green 设计出一种有效的方法，他们将超小的 miRNA 包装入已成形的脑瘤中。 miRNA 靶向脑癌干细胞，阻止它维持肿瘤生长、传播的能力。

这种包裹采用生物可降解塑料制成，它类似于手术缝合材料，可随时间降解。它大约是人类头发的千分之一大小，具有细胞用来交流的天然成分的典型形状和大小。当癌细胞吞噬包裹时，包裹分裂并释放 miRNA 的“有效负载”，尤其靶向需要 miRNA 作用的地方。

纳米包裹中的 miRNA 会特异性地结合两个基因的 RNA 信使基因： HMGA1和 DNMT，这两个基因共同起作用，调节细胞中的基因表达程序。

当 miRNA 与这些 mRNAs 结合后，可以阻断它们制造蛋白质的能力，并关闭癌细胞的干细胞特征程序。当癌细胞没有了干细胞的特点，他们会进一步分化，失去传播肿瘤的能力，并有可能更容易受到药物和辐射的影响。

霍普金斯的科学家们将人类胶质母细胞瘤细胞植入18只小鼠体内。为了模仿临床治疗中的挑战，科学家们等待了45天后才开始进行治疗实验，这是为了确信肿瘤已经形成良好的形态。

试验中将纳米包裹直接注射入脑瘤中，一半的小鼠接受包含活性miRNA的纳米包裹（实验组），另一半接受非活性的纳米包（对照组）。为了研究这些纳米包裹的独立效果，实验室用的是没有免疫系统T细胞的小鼠。

对于对照组的9只小鼠，两个月内有5只死亡，剩余的4只在90天内死亡。实验组的9只小鼠中，有3只存活80天，剩余6只存活长达133天。而133天的这6只最后被施行了人道安乐死，然后研究人员分离出小鼠的大脑，以确认是否还存在肿瘤。

对照组中所有小鼠死亡时大脑中都存在肿瘤，存活133天的6只中，死亡时有两只大脑中存在小肿瘤，另外四只脑内没有肿瘤。

Green 表示，许多基因药物都只靶向与单个基因。而霍普金斯小组设计的这种纳米颗粒可以封装多种类型的miRMA，以作用于多个基因网络。

“当脑癌干细胞吸收纳米颗粒并转化为非干细胞状态时，临床医生便可趁机进行辐射或药物治疗，来杀死这些脆弱的细胞。”Laterra 说道。

Green说，还有别的研究团队在用脂质材料开发 miRNA 包裹，一些标准的化疗是通过脂质体来进行给药的。

在 Green 和 Laterra 的试验中，纳米颗粒之所以能渗透整个肿瘤，是因为啮齿动物的大脑很小。他们表示，人的大脑较大，可能需要泵和导管来汇集大脑中的纳米颗粒。

约翰·霍普金斯大学的团队正在努力扩大纳米颗粒的研发，并在申请人体临床试验之前，使其稳定性和质量符合标准规定。

该研究小组已就该研究中使用的部分技术申请了专利。

论文信息

标题 Bioreducible Polymeric Nanoparticles Containing Multiplexed Cancer Stem Cell Regulating miRNAs Inhibit Glioblastoma Growth and Prolong Survival

作者 Hernando Lopez-Bertoni, Kristen L. Kozielski, Yuan Rui and Jordan J. Green 

期刊 Nano Lett., 2018, 18 (7), pp 4086–4094

DOI: 10.1021/acs.nanolett.8b00390

发表日期 June 21, 2018

摘要 Despite our growing molecular-level understanding of glioblastoma (GBM), treatment modalities remain limited. Recent developments in the mechanisms of cell fate regulation and nanomedicine provide new avenues by which to treat and manage brain tumors via the delivery of molecular therapeutics. Here, we have developed bioreducible poly(β-amino ester) nanoparticles that demonstrate high intracellular delivery efficacy, low cytotoxicity, escape from endosomes, and promotion of cytosol-targeted environmentally triggered cargo release for miRNA delivery to tumor-propagating human cancer stem cells. In this report, we combined this nanobiotechnology with newly discovered cancer stem cell inhibiting miRNAs to develop self-assembled miRNA-containing polymeric nanoparticles (nano-miRs) to treat gliomas. We show that these nano-miRs effectively intracellularly deliver single and combination miRNA mimics that inhibit the stem cell phenotype of human GBM cells in vitro. Following direct intratumoral infusion, these nano-miRs were found to distribute through the tumors, inhibit the growth of established orthotopic human GBM xenografts, and cooperatively enhance the response to standard-of-care γ radiation. Co-delivery of two miRNAs, miR-148a and miR-296-5p, within the bioreducible nano-miR particles enabled long-term survival from GBM in mice.

链接 https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.8b00390

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