人类大脑的演化变异或是精神疾病的成因 | 论文推荐

又是演化的锅？

翻译 严冰冰

审校 阿金

在那些人类相对近期的演化中，有些变化让人们易患背痛和阻生智齿。类似地，也有些变异通过生成长非编码 DNA 引发精神分裂症和双向障碍等精神疾病。

8月9日发表于《美国人类遗传学杂志》（American Journal of Human Genetics）的一项研究报道称，在一个控制大脑钙转运的基因中，研究人员发现了一组异常冗长的串联重复序列，这个序列为人类所特有。

“在人类演化的过程中，这些核苷酸结构和序列的改变很有可能导致了 CACNA1C 基因功能的变化，并可能调控着现代人的精神疾病风险。” 该论文的资深作者、斯坦福大学进化生物学教授 David Kingsley 表示。

一些常见的小病小痛，例如后腰、膝盖和脚部问题，很可能来源于人类从四脚爬行向直立行走的转变；阻生智齿的产生可能归因于人类变小的颌部和饮食上的种种改变。Kingsley 提出，现代社会精神疾病的流行可能基于控制大脑体积、连接性和功能的那些基因在近期的演化变化。

目前，全球有超过百分之三的人受到双向障碍和精神分裂症的影响。

遗漏的数据

串联重复指一系列重复的 DNA 序列，可出现在基因编码区的内部或外部，被认为与复杂神经功能的个体间差异有关，并可能起到调控基因表达的“旋钮”作用。哪怕编码区域本身没有发生变异，串联重复也可能对 CACNA1C 功能产生影响。

大多数遗传学研究都在关注 DNA 编码区简单的碱基替换是如何致病的。Kingsley 表示，虽然距人类基因组序列图谱绘制出来已过去15年之久，许多人类基因组的片段在很大程度上仍然未被探索、未被找到或未被充分理解。尤其是一些大的重复序列区域，它们很难在细菌细胞内繁殖，也不易进行正确地组装拼接，并且许多区域在个体间有显著差异，也许会影响人体和其他生物体的关键表型特征与疾病易感性。

Kingsley 和他在斯坦福大学的同事 Janet Song 与 Craig Lowe 确认，一段精神疾病相关的钙通道基因 DNA 测序结果与标准人类参考基因组序列之间存在很大的差别，然后他们进一步研究了181个人类细胞系和尸检脑组织样本，发现多条冗长 DNA 序列。这些 DNA 序列比预期中的长十到数百倍，且更加复杂，它们包含了许多被嵌入到 CACNA1C 基因非编码区内的碱基突变。

不同类型的高度重复序列能够在不同程度上激活基因表达，并与人类双相障碍、精神分裂症易感性相关的遗传标记紧密相关。Kingsley 表示，这种“隐藏的变异”也许能阐明为什么那些 DNA 基因图谱看似很平常的病人会有高精神疾病风险。

Kingsley 也是霍华德休斯医学研究所的投资人，他表示，将患者按照重复序列特性分类，也许能帮助筛选出那些最有可能对钙通道药物敏感的患者。他还提到，至今为止这些药物治疗呈现出复杂的效果，仍需进一步研究来明确CACNA1C 变异的患者是否具有过高或过低的钙通道活性。“我们希望基于基因型的药物靶向治疗可以带来更好的疗效。”

演化副产品

Kingsley 表示，他们在 CACNA1C 基因上发现的串联重复为人类所特有，那么，我们是否从这一遗传特性中获得了演化优势？尽管它显然增加了我们对精神疾病的易感程度。

Kingsley 团队接下来打算在动物模型和实验室培养的细胞中继续研究、探索增加或移除 CACNA1C 的整个重复序列对神经分化、细胞兴奋性和大脑回路形成所产生的影响。 

论文信息

【论文题目】Characterization of a Human-SpecificTandem Repeat Associated with Bipolar Disorder and Schizophrenia

【论文作者】Janet H.T. Song，Craig B. Lowe，David M. Kingsley

【发表日期】August 09, 2018

【发表期刊】American Journal of Human Genetics

【论文链接】https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(18)30238-6#

【论文编号】10.1016/j.ajhg.2018.07.011

【论文摘要】Bipolar disorder (BD) andschizophrenia (SCZ) are highly heritable diseases that affect more than 3% ofindividuals worldwide. Genome-wide association studies have strongly andrepeatedly linked risk for both of these neuropsychiatric diseases to a 100 kbinterval in the third intron of the human calcium channel gene CACNA1C.However, the causative mutation is not yet known. We have identified ahuman-specific tandem repeat in this region that is composed of 30 bp units,often repeated hundreds of times. This large tandem repeat is unstable usingstandard polymerase chain reaction and bacterial cloning techniques, which mayhave resulted in its incorrect size in the human reference genome. The large30-mer repeat region is polymorphic in both size and sequence in humanpopulations. Particular sequence variants of the 30-mer are associated withrisk status at several flanking single-nucleotide polymorphisms in the thirdintron of CACNA1C that have previously been linked to BD and SCZ. The tandemrepeat arrays function as enhancers that increase reporter gene expression in ahuman neural progenitor cell line. Different human arrays vary in the magnitudeof enhancer activity, and the 30-mer arrays associated with increasedpsychiatric disease risk status have decreased enhancer activity. Changes inthe structure and sequence of these arrays likely contribute to changes inCACNA1C function during human evolution and may modulate neuropsychiatricdisease risk in modern human populations.。

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