再一次“治愈”艾滋病？伦敦男子体内HIV被清除，已停药超18个月
日前，英国科学家宣布一位 HIV 感染者在接受造血干细胞移植后，血液中 HIV 病毒感染迹象完全消失，目前已经停药 18 个月。
这位患者被称为“伦敦病人”，是科学家对“柏林病人”案例的首次成功复制。两名患者都通过骨髓造血干细胞移植获得了携带 CCR5 突变基因的免疫细胞，这种方式是否能让治愈 HIV 成为可能？或者说，CCR5 会成为人类战胜 HIV 的突破口吗？
图片来源：Science of HIV
撰文 戚译引 魏潇
2007 年，在西雅图举办的逆转录病毒与机会性感染会议（Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections）上，一位德国科学家报告了首例 HIV 感染者被功能性治愈的病例，这就是后来广为人知的“柏林病人”。
时隔 12 年，在同样的会议上，学界终于要迎来第二个同样的病例——“伦敦病人”，他已经停用抗逆转录病毒药物超过 18 个月，没再出现 HIV 病毒感染迹象。
据相关媒体报道和论文报告，这名病人于 2003 年感染 HIV-1 病毒，2012 年确诊血液癌症（霍奇金淋巴瘤）；到 2016 年，患者病情已经十分严重，医疗团队决定让他接受造血干细胞移植。手术后，患者只出现了轻微的排异反应，16 个月后抗逆转录病毒治疗中断。又过了 18 个月，患者血液中检测不到任何 HIV-1 病毒的遗传物质，研究人员将其称为“功能性治愈”或“持续缓解”——这样的案例太少，目前谁也不知道该如何定义“治愈”。
这项研究由来自英国、西班牙、荷兰和新加坡的科学家合作完成，相关论文将于北京时间 3 月 6 日凌晨在 Nature 网站上线。第一作者拉文德拉· 古普塔（Ravindra Gupta）目前就职于剑桥大学（Cambridge University），相关研究在伦敦大学学院（University College London）完成。还有一名病人已经停药 4 个月，研究人员正在对其进行密切观察。
CCR5 突变：攻破 HIV 的“银色子弹”？
和“柏林病人”一样，“伦敦病人”症状缓解的关键在于一个重要的基因，CCR5。为了治疗血液疾病，他们接受了骨髓造血干细胞移植治疗，进而拥有了一种罕见的基因突变，获得了抵抗 HIV 病毒感染的能力。
早在 1996 年就有研究者发现，CCR5 基因编码的蛋白是 HIV 病毒入侵人体的“顺风车”。CCR5 蛋白位于 CD4+ 辅助性 T 细胞的表面，像一个“小抓手”， HIV 病毒会利用它入侵辅助性 T 细胞，进而破坏整个免疫系统。更重要的是，研究人员发现一小部分人的两个 CCR5 基因拷贝都产生了 CCR5 Δ32 突变，也就是说缺失了 32 个核苷酸，这让他们表达的 CCR5 蛋白比正常情况下要短，不能到达 T 细胞表面，因此他们的 T 细胞对 HIV 感染有高度抵抗力。大约 1% 的高加索人遗传了这样的一对基因拷贝，但是在亚洲人、非洲人、美洲土著人中，这种基因非常罕见。
图片来源：《环球科学》2012年第4期
这次移植到“伦敦病人”体内的造血干细胞就携带两个 CCR5 Δ32 突变拷贝，保护辅助性 T 细胞免于 HIV 病毒感染。对于整个免疫系统来说，CD4+ 辅助性 T 细胞一旦能够正常行使生理功能，就可以募集足够的杀伤性 T 细胞，清除 HIV 病毒。
从上世纪九十年代起，多个研究组就将注意力放在了保护辅助性 T 细胞等免疫细胞不被 HIV 侵染的环节上，但直到二十一世纪临床试验的结果仍不理想。这时，“柏林病人”出现了。
柏林病人
居住在德国柏林的 Timothy Ray Brown 1995 年被确诊为 HIV 感染者，随后一直服用抗逆转录病毒药物控制病情，效果还算不错。但是，2006 年他又患上了一种与 HIV 感染不相干的疾病——急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia）。Timothy 接受了化疗，但白血病再次复发，为了活下去，他只能选择利用他人的骨髓干细胞在自己体内重建一个免疫系统。
骨髓移植中，捐献者和接受者的人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）配型一致非常重要，是保证患者不会出现免疫排斥反应的基础。但是负责医生杰罗·胡特（Gero Hutter）并不满足于为 Timothy 找到一份仅仅是 HLA 匹配的骨髓干细胞——他希望捐献者同时还携带一对 CCR5 Δ32 突变的基因，让 Timothy 利用这次“换血”的机会，获得一个可以持续抵挡 HIV 入侵的全新免疫系统。
这是个极为复杂的搜索过程，因为 HLA 变化多端，人与人之间通常不一样，而且 HLA 基因与 CCR5 基因位于不同的染色体。但令人惊讶的是，胡特成功找到了一个完全符合条件的捐赠者。
两次骨髓移植后，Timothy 的白血病被治好了，同时，他在手术结束后再也没有服用抗逆转录病毒药物。从 2007 年手术结束到现在，医生在他的血液、肝脏、肠道、大脑、淋巴组织及血浆中都没有检测到 HIV 病毒。Timothy 自此成为世界首个感染 HIV 后被“治愈”的患者，为了保护他的隐私，学界给了他一个“柏林病人”的代号，Timothy 在 2010 年主动公开了自己的名字，希望能为 HIV 感染者鼓劲。
“柏林病人”Timothy Ray Brown | 图片来源：Houston Style Magazine
Timothy 的 HLA 配型较为常见，这可能稍微降低了一些难度。但是拥有如此精确匹配条件的捐献者十分罕见，而且即便移植成功治好血液癌症，HIV 病毒却不一定能得到控制。在这次的“伦敦病人”出现之前，没人能重复杰罗·胡特的成功。
还不能确定被“彻底根治”
目前，没人知道“柏林病人”是不是被“彻底根治”（sterilizing cured）了，因为 HIV 可以把自己的基因插入各种细胞的染色体中，但我们无法检测，先前也有过病毒从血液中消失后又卷土重来的病例。至于这位“伦敦病人”，目前医生只能确定他血液中的 HIV 病毒消失了，但其余组织的情况 2 年后才能确定。
对于大多数 HIV 感染者来说，只要服用抗 HIV 药物，就可以维持一种与普通人接近的生活（药物的副作用和寿命的缩短仍然是无法回避的问题）。像柏林病人和伦敦病人那样接受骨髓移植并终身服用抗免疫排斥药物，仍然是个风险极高的选择。
成功案例能否在中国复制？
那么，相同的治疗方法是否有希望应用于中国的 HIV 感染者？
首先，CCR5 突变不能阻止所有 HIV 病毒。虽然 CCR5 蛋白是 HIV 入侵细胞的钥匙，但它并不是唯一的那一把。HIV 存在的不同种类的病毒株，各有各的偏好：嗜巨噬细胞的 HIV 病毒株会和巨噬细胞上的 CCR5 结合（ R5 嗜性）；嗜 T 细胞的 HIV 病毒株会和 T 细胞上的 CXCR4 结合（ X4 嗜性）；还有少数病毒株能和两种共受体结合（双嗜性）。
这次的“伦敦病人”感染的病毒全为 R5 嗜性，这很可能是移植了 CCR5 Δ32 突变的造血干细胞后，病人血液中 HIV 病毒被完全清除的重要原因之一。但是，HIV 的表面蛋白 gp120 突变率很高，当 CCR5 这条路走不通时，它能很快采用备选方案：和 CXCR4 结合——我们不能轻易忽视这种可能。
CCR5蛋白跨膜构象 图片来源：维基百科
另外，在中国流行率最高的 HIV 病毒株为 HIV-1 CRF01_AE，其中呈 X4 嗜性的比例显著高于其他亚型：一项广西队列研究显示，约 61% 的HIV带原者携带 HIV-1 CRF01_AE，而另一项上海队列研究发现这种病毒株中有 32.4-40.9% 能通过和 CXCR4 结合进入细胞。也就是说，针对 CCR5 的预防或治疗手段可能对中国的很大一部分 HIV 病毒无效。
其次，CCR5 的缺失可能带来未知风险。CCR5 虽然为 HIV 病毒大开方便之门，但它并非一无是处。事实上，CCR5 在巨噬细胞和 T 细胞的交互作用中扮演重要角色，CCR5 缺失很可能造成机体免疫应答紊乱，对某些感染抵抗力更差，并影响肿瘤的发生和治疗。已有多篇研究报道，CCR5 Δ32 突变个体面对多种感染性疾病时的预后较差，例如感染流感病毒的死亡率是对照组的 4 倍。还有研究显示，CCR5 表达缺失会导致癌症免疫疗法效果较对照组差。
还有观点认为 CCR5 与认知功能有关。近期发表在 Cell 上的一篇文章发现，CCR5 缺失和CCR5 Δ32 突变小鼠在脑损伤后，恢复学习能力及认知记忆的能力较佳。但需要注意的是，此类研究还不能说明 CCR5 缺失或突变能够改善认知功能。
总而言之，从目前的两个病例看来，CCR5 或许可以成为一个重要的突破口，为部分 HIV 感染者带来新的希望，但是那些感染其他毒株的患者还迫切需要新的治疗手段。而对于健康人而言，CCR5 在免疫系统乃至整个机体中发挥着重要的作用，对它的缺失可能带来的风险和收益，我们还无法得出明确的答案。
*迦陵频伽（巴黎第五大学免疫学博士）对此文亦有贡献。
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1、 https://www.hiv.lanl.gov/content/sequence/HIV/CRFs/CRFs.html
2、AlkhatibG, The biology of CCR5 and CXCR4. (2010) CurrOpin HIV AIDS.
3、Lieberman-BlumSS, Fung HB, Bandres JC, Maraviroc: a CCR5-receptor antagonist for thetreatment of HIV-1 infection. (2008) ClinicalTherapeutics.
4、AndersonJ, Akkina R, Complete knockdown of CCR5 by lentiviral vector-expressed siRNAsand protection of transgenic macrophages against HIV-1 infection. (2007) Gene Therapy
5、Li J, et al., HIV-1 Transmissions AmongRecently Infected Individuals in Southwest China are Predominantly Derived fromCirculating Local Strains. (2018) ScientificReports
6、Li X, etal., Evidence That HIV-1 CRF01_AE Is Associated with Low CD4+T Cell Count andCXCR4 Co-Receptor Usage in Recently Infected Young Men Who Have Sex with Men(MSM) in Shanghai, China. (2014) PLOS One
7、Klein RS,A Moving Target: The Multiple Roles of CCR5 in Infectious Diseases. (2008) J. Infect. Dis.
8、Glass WG et al., CCR5 deficiency increases risk ofsymptomatic West Nile virus infection. (2006) J. Exp. Med.
9、Ahlenstiel G et al., Effects of the CCR5-Delta32mutation on hepatitis C virus-specific immune responses in patients withhaemophilia. (2009) Immunol. Invest.
10、González-Martín A et al., CCR5 in cancerimmunotherapy. (2012) Oncoimmunology
11、Vangelista L and Vento S, The Expanding TherapeuticPerspective of CCR5 Blockade. (2017) Front.Immunol.
12、Joy MT et al., CCR5 Is a Therapeutic Target forRecovery after Stroke and Traumatic Brain Injury. (2019) Cell
13、https://www.sciencemag.org/news/2019/03/has-second-person-hiv-been-cured
14、关闭HIV入侵之门，《环球科学》2012年第4期
15、https://www.theguardian.com/society/2019/mar/05/london-patient-becomes-second-man-to-be-cleared-of-aids-virus
16、https://www.nytimes.com/2019/03/04/health/aids-cure-london-patient.html
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