深度 | 学习肿瘤患者数据，逆流而上早期筛查，吉因加想挖基因“金蛋”
文/张楠
今年三月，《Nature Genetics》发表一篇与高通量甲基化无创检测技术相关的文章，技术核心是利用DNA甲基化进行肿瘤ctDNA的液体活检，这表明液体活检又向前迈进一步。和传统组织活检相比，液体活检只需采集患者10ml血液，通过检测血浆中游离的肿瘤DNA（ctDNA）、血液中完整的肿瘤细胞（CTC）或肿瘤细胞释放的外泌体等三类物质，就可以实现无创的方式分析得到肿瘤特异性的信息，辅助癌症诊断和治疗。
成立于2015年4月的北京吉因加科技有限公司（Gene+），专注于精准医疗中的肿瘤基因检测服务，聚焦于二代测序为基础的ctDNA检测。吉因加CEO杨玲博士表示，随着二代测序技术成本降低，全球范围内肿瘤基因组计划的实施，人们对肿瘤认知越发清晰，液体活检技术不断突破 ，产业爆发期即将到来，吉因加的成立也是期望能够借助这一机会推动基因技术在医疗健康领域普及应用，真正让基因科技维护健康。
两大技术实现肿瘤数字化
肿瘤是一种基因病，这一点已得到广泛共识。人体在成长过程中，细胞不断分裂复制，有的细胞复制错误会导致基因突变，外部环境影响也会诱发基因突变，所以在漫长的生命周期中，基因突变从量变到质变，长期积累，就会导致肿瘤的发生。
一般体内肿瘤细胞增殖5~20年，会形成早期癌症，再经历1~3年会发展为晚期癌症。早期癌症容易治疗，治愈率90%以上，花费较低，而晚期癌症治疗困难，致死率高且费用不菲，所以早诊断、早治疗能显著提高肿瘤患者生存率，判别肿瘤所处阶段对临床治疗也具有重要价值。
而肿瘤具有异质性，经过多次分裂增殖，子细胞会不停突变，使得细胞的特性不断变化，处于动态演化当中，这就增加了肿瘤鉴别和治疗的难度。如果能将肿瘤的动态演化过程全景地展示出来，就有可能能找到应对方法，杨玲博士认为，肿瘤的复杂性决定了其最适合用大数据的方式进行揭示和展示，由此吉因加提出“肿瘤数字化”概念。
肿瘤数字化，针对肿瘤和宿主两个角度，从基因突变本身和宿主免疫系统分别作考量，从两个维度做定性和定量的分析评估，以数字化地描述肿瘤全貌。为此，吉因加相应研发并行且互补的两大技术路线，ctDNA检测技术和免疫组库技术。
据了解，免疫组库是指在任何指定时间，某个体的循环系统中所有功能多样性B细胞和T细胞的总和，免疫组库测序是以 T/B 淋巴细胞为研究目标，用多重PCR技术扩增决定B细胞受体（BCR）或T细胞受体（TCR）多样性的互补决定区（CDR3区），再结合高通量测序技术，全面评估免疫系统的多样性，深入挖掘个体免疫组库与疾病的关系，对于肿瘤的辅助诊断、疗效预测和疗效评估具有重要参考价值，同时具备应用于肿瘤早期筛查的潜力。目前，吉因加正加大力度研发该技术，以实现免疫系统数字化。
在基因突变数字化方面，杨玲说，吉因加技术相对成熟，基于ctDNA的三大核心技术，已渗透临床研究和中晚期及早期癌症患者的临床治疗与应用当中。
ctDNA检测加ERseq低频纠错技术可以实现千分之一，甚至更低频突变的精准检出，是全面对肿瘤进行定性定量分析的基础；在此基础上，吉因加创新的肿瘤分子负荷指数（mTBI）结合肿瘤分子克隆分析（mClone）能从分子层面综合评估肿瘤负荷及异质性，即能定量分析肿瘤发展进程，从而为医生制定临床治疗方案提供更多维度的参考信息。三大技术融合了测序技术、生物信息学分析及数据解读等多项专利技术，为吉因加的核心优势构成了一定技术壁垒，资料显示，三大技术共凝聚吉因加7项专利，已公开专利共5项。
杨玲博士介绍，吉因加液体活检检测技术在国内处于领先地位。北京吉因加医学检验所是2015年全国肿瘤诊断与治疗高通量测序检测室间质评的双满分单位，在2016年全国肿瘤游离DNA(ctDNA)基因突变检测室间质量评价调查中，是全国仅有的五家满分单位之一。此外，吉因加检测的临床交付周期是自采样起7个自然日，比同行平均2周的出具报告时间缩短了一半。
从晚期癌症到早期筛查
吉因加目前通过ctDNA精准检测体系，全面检测1021个基因，覆盖早期驱动基因、药物敏感基因、耐药基因、不稳定基因、抑癌基因，癌基因、免疫治疗基因、错配修复基因等肿瘤相关基因，这也是目前市场上最大最全的基因panel设计，已经实现了对晚期患者的用药指导、疗效监测，对早期患者术后评估和复发监测。
吉因加采用全面覆盖式的检测思路，布局肿瘤的各个阶段，各个时期、各个癌种，获取全景式的基因数据，一方面更有效的辅助临床提供更多治疗参考信息，另一方面也为肿瘤早筛做充足准备。晚癌患者的基因突变量高，检测相对容易，早中期患者的基因突变量大幅降低，健康人群的癌基因更是蛛丝马迹的微量级别，所以肿瘤早筛对技术要求最高，构成晚、中、早期到健康人群的肿瘤检测难度技术逐渐升级的阶梯式分布，现阶段是围绕肿瘤患者的精准医疗提供产品和服务，今后待储备足够的数据，将开展针对健康人群的肿瘤早筛服务。
“所以吉因加的整体战略是从后往前打，晚期患者、早期患者再到早筛”，杨玲博士表示。由此也构成肿瘤基因大数据的肿瘤数字化三部曲，免疫评估、遗传风险到早期筛查，而肿瘤早筛才是最后的“金蛋”。
吉因加通过临床医生为患者提供全病程连续动态监测服务，开展12条cfDNA基线数据计划，建设12个不同类型的基线数据库，包含早期肺癌、晚期肺癌、早期消化道肿瘤、晚期消化道肿瘤、早期乳腺癌、晚期乳腺癌、妇科肿瘤、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、遗传肿瘤篇、免疫基线篇和健康人篇。每个数据库汇集了患者脱敏后的连续动态监测的基因数据信息，临床随访信息，影像信息，病理信息等等，构成底层的数据池。目前，基线数据库已有2万份样本，同时肿瘤大数据平台也开放接口，广泛地和企业、研究机构等单位共同建设肿瘤基因大数据库。
杨玲博士认为，肿瘤早筛有三个门槛：第一，建立技术基线，灵敏、准确地查出低频的肿瘤突变；第二，是研究清楚健康人群的生物学基线，分辨出基因突变的有害与无害；第三，是临床获益基线要研究清楚，建立起针对不同分期、不同肿瘤的临床获益基线，使肿瘤高危人群能从临床诊治角度最大获益而不是无谓的恐慌。这三道基线，都需要大量投入和海量数据积累才能完成。
全国布局
吉因加目前和医院、研究机构、全国肿瘤领域权威专家以及药厂均开展合作。目前已覆盖全国19个省，4个直辖市，160家医院，500余名肿瘤医生，合作机构包括：医科院肿瘤医院、北大肿瘤医院、北京协和医院、解放军总医院、中大附属肿瘤医院、湘雅医院等三甲医院，其中，ctDNA科研合作项目超70个，已产出的肿瘤基因测序数据高达1P。
吉因加在北京、苏州和深圳均有布局。在北京投资自建了北京吉因加医学检验所（高通量测序平台）、吉因加基因研究院（研发中心、生物信息中心）和医学中心；在苏州，建立了制造中心IVD和苏州吉因加医学检验所（高通量测序平台）；在深圳，建立 IT与云计算中心团队。
北京吉因加定位于下游肿瘤基因检测的服务端，基因研究院以新技术、生物信息算法的研发为方向，专注于成果的研究和转化；医学检验所作为第三方检验机构提供检测服务，医学中心为患者的全程动态监测提供随访跟踪等服务；苏州吉因加则定位于上游的基因检测试剂的制造和CFDA申报，所以是不同的两条路径。综合来看，吉因加已自主完成上下游产业链的搭建，而且全线布局科学研发、临床应用及未来的大众健康领域。
杨玲博士认为，肿瘤基因检测领域未来向两个方向演化，一方面是成熟的技术和固定的临床需求，研发满足临床检验需要的试剂盒，通过CFDA审批切入医院的检验科和病理科；另一方面是随着数据的积累，将逐渐实现肿瘤早筛，走向大众健康领域的2C市场。不同企业在现阶段处于不同的储备积累期，今后将逐渐分化，侧重于不同的产业方向。“而吉因加的战略主线是基于肿瘤基线数据库延展出来的全程服务，包括肿瘤患者的全病程服务计划及健康人群的肿瘤早筛服务计划。”
在她看来，肿瘤早筛是数据驱动型产业，行业的真正壁垒在于，第一是技术，第二，也更重要地是数据的积累，包括数据量和数据质量。数据是否准确，是否有临床价值，是否全面，都将决定能否真正实现技术转化及普及应用。
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