FDA批准艾伯维重磅银屑病疗法 过半患者皮肤症状可完全消失；体内检测！ CRISPR基因编辑脱靶位点检测新方法丨贝壳日报

大公司

FDA批准艾伯维重磅银屑病疗法

过半患者皮肤症状可完全消失

药明康德：今日，艾伯维（AbbVie）公司宣布，FDA批准其开发的IL-23特异性抑制剂Skyrizi（risankizumab）上市，用于治疗中重度银屑病患者。这些患者适用于使用全身性疗法或者光疗法。在临床试验中，Skyrizi能够高度清除皮肤症状，大多数（>80%）接受治疗的患者接受治疗一年后90%皮肤症状消失（PASI 90），超过半数患者皮肤症状完全消失（PASI 100）。

Skyrizi是艾伯维和勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）共同开发的潜在重磅抗炎症药物。它是一款靶向IL-23的人源化单克隆抗体，通过与IL-23的p19亚基相结合，能够有选择性地阻断IL-23信号通路。这款新药日前刚刚被科睿唯安列为2019年最值得关注的上市新药之一，认为它可能在2023年之前成为重磅药物。

P38抑制剂进入罕见病

美中药源：今天美国生物技术公司支点医药（Fulcrum）宣布获得葛兰素P38抑制剂losmapimod的全球开发权，该产品部分权益以支点股票形式支付给葛兰素、葛兰素还将获得一定里程金和销售提成。支点将用这个产品治疗一种叫做面肩肱型肌营养不良症（FSHD）的罕见肌肉疾病。因为losmapimod已经做过大型三期临床所以安全性已经有足够数据，支点将直接开始FSHD的二期临床。支点还将获得葛兰素库存的losmapimod原料和制剂。

利用单克隆抗体靶向递送寡核苷酸疗法

礼来公司达成合作

药明康德：今日，礼来公司和Avidity Biosciences公司联合宣布，双方达成全球性授权与研发合作协议，将利用Avidity公司的抗体偶联寡核苷酸（AOC）技术平台发现、开发和推广治疗免疫学和其它疾病的创新疗法。

Avidity公司是一家致力于利用单克隆抗体的组织特异性，靶向递送基于寡核苷酸的疗法，治疗遗传性疾病的生物医药公司。该公司的AOC技术平台，能够将寡核苷酸与抗体连接在一起。与传统寡核苷酸疗法相比，AOC具有更好的药代动力学特性和更具特异性的生物分布，而且可以避免使用脂质体递送寡核苷酸带来的毒副作用。递送到特定组织中的寡核苷酸可以作为RNAi疗法、微RNA疗法或者介导外显子跳跃（exon skipping）。

新型抗炎药！优时比Cimzia获英国NICE批准

治疗重度斑块型银屑病成人患者

生物谷：英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）近日发布一份最终指导文件，批准优时比（UCB）抗炎药Cimzia（certolizumab pegol），用于对其他系统疗法无应答或不适合的重度斑块型银屑病成人患者的治疗。

该指导文件对于英格兰150万患有银屑病的患者来说是一个好消息。尽管过去十年来药物开发已取得了进展，但患者调查数据显示，中度至重度银屑病的治疗仍然不足，这意味着Cimzia将帮助填补这一未满足的医疗需求。

Cimzia是一种生物制剂，能够有效防止免疫系统过度活跃引起的炎症。之前，NICE已批准Cimzia用于下述成人患者治疗：既往已接受一种TNF抑制剂治疗的中度至重度活动性类风湿性关节炎（RA）、对疾病修饰抗风湿疗法（DMARD）应答不足的活动性银屑病关节炎（PsA）、对非甾体抗炎药应答不足或不能耐受的重度活动性强直性脊柱炎（AS）和重度非放射学中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）。

投融资

百度共同领投，张锋联合创立的

新锐完成4900万美元A轮融资

创鉴汇：今日，新锐公司Sherlock Biosciences宣布获得额外投资。这也将这家今年3月才刚刚创立的初创公司的A轮融资金额提高到了4900万美元。在资金的助力下，Sherlock将专注开发新型诊断/检测技术，用于多种不同的领域。

在SHERLOCK之外，该公司的另一大技术平台叫做INSPECTR。它没有采用CRISPR的方法，而是利用合成生物学的技术进行分子诊断。从机制上看，如果样本中含有想要检测的核酸序列，INSPECTR系统就会形成一个表达框，并在体外的无细胞体系中进行转录与翻译，最终产生一类蛋白质。经过设计，这类蛋白质可以产生不同的信号，告诉人们原始样本中存在特异的核酸序列。研究人员们指出，这一技术无需复杂的检测设备，甚至在室温就能进行操作。因此，它的运作成本很低，且便于使用。

主打产品靶向BCMA

CAR-T新锐完成1.42亿美元融资

创鉴汇：Poseida Therapeutics日前宣布完成C轮1.42亿美元的融资，本轮融资由诺华领投，包括Aisling Capital Management、Pentwater Capital Management、Perceptive Advisors以及Malin Corporation、Longitude Capital、Vivo Capital和Boxer Capital等在内的多家投资者参与投资。Poseida Therapeutics是一家临床阶段的生物技术公司，正在开发自体和同种异体CAR-T候选产品，用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤。

该公司的主打候选产品P-BCMA-101是一种自体CAR-T产品，靶向B细胞成熟抗原（BCMA），目前正在招募复发/难治性多发性骨髓瘤患者进行2期试验。Poseida正在将多个治疗失败的多发性骨髓瘤患者纳入2期试验，其中患者将在门诊治疗的基础上进行随访，而不是住院进行治疗。这一点非常值得关注：因为目前接受CAR-T治疗的患者会因为一些潜在的致命副作用而在医院进行密切监测，包括一种称为细胞因子释放综合征（CRS）的免疫攻击。但Poseida表示，其改变患者免疫细胞的方法可以帮助患者避免这些副作用。该公司还表示，正在进行的1期试验结果表明该药物的毒性可能低于其他CAR-T疗法。

大政策

42个过一致性评价品种，要降价！

健识局：日前(4月19日)，广西南宁市卫健委网站发布通知称，南宁市第二人民医院将独立对42个通过一致性评价的仿制药进行议价。

根据通知显示，此次与药品生产企业的议价流程及入围规则如下：

抽取药品议价专家，组成议价专家组，企业进行第一轮报价，而医院议价专家小组对企业第一轮报价进行商议进行议价。

倘诺专家组接受，确认企业第一轮报价，便可以入围。如医院不接受企业第一轮报价，专家组可以给出建议价，企业接受报价便可入围。

倘诺企业还不接受医院专家建议价，则进行第二轮报价，如医院不接受报价，品种直接被淘汰。

最终，医院药事会按低价入围原则确定入围品种。

此番涉及价格谈判共计42个品种，其中包括扬子江药业集团、石药集团、浙江华海药业、南京先声药业等众多知名企业的重磅品种。

新技术

中科院微生物所严景华研究员与高福院士团队

在PD-1抗体药物作用机制研究方面

取得重要进展

中国生物技术网：研究团队筛选到了两株能够特异性活化T细胞的PD-1抗体GY-5和GY-14。进一步通过NCG免疫缺陷鼠肿瘤模型，评价了GY-5和GY-14的肿瘤抑制活性，并完成了人源化改造，获得了人源化的单克隆抗体。通过结构生物学手段，团队进一步解析了toripalimab、GY-5和GY-14与PD-1的复合物结构，并对PD-1的糖基化修饰是否影响其与这些抗体的结合进行了评价。Toripalimab是君实生物开发的PD-1抗体，目前已经被批准用于黑色素瘤的临床治疗。通过结构分析，发现这三个抗体主要结合在PD-1的FG loop区，而这个FG loop对于PD-1/PD-L1的结合也具有重要贡献。

FG loop在结合不同抗体是呈现显著的构象差异。结合之前本团队及其他团队报道的另外两个已上市的PD-1抗体nivolumab和pembrolizumab主要结合N端loop和C’D loop，因此，这三个抗体结合的FG loop是PD-1治疗性抗体的一个新位点，对于开发新的PD-1/PD-L1抑制剂，尤其是小分子抑制剂提供了重要的基础。

这种人体必需氨基酸

竟然与乳腺癌耐药性有关？

生物探索：在美国，约八分之一的女性一生中会患上乳腺癌，其中近75%的病例都依赖于雌激素的生长。雌激素受体阳性（ER+）的乳腺癌通常使用内分泌疗法Tamoxifen（他莫昔芬）治疗。它的原理是附着在癌细胞的激素受体上，阻止癌细胞与雌激素结合。然而，随着癌细胞对Tamoxifen产生抗药性，就会导致癌症复发或转移。

4月17日，贝斯以色列女执事医疗中心(Beth Israel Deaconess Medical Center，BIDMC)癌症中心的研究人员发现，在ER+乳腺癌的患者体内的必需氨基酸亮氨酸水平与Tamoxifen耐药性发展之间存在一种意想不到的联系。

在Senthil K. Muthuswamy博士的带领下，研究人员进一步确定了一种关键蛋白在这当中扮演重要角色。这种蛋白可将亮氨酸导入细胞并调节实验室环境中ER+乳腺癌细胞对Tamoxifen的敏感性。

FTO抑制剂或可用于白血病治疗

上海药物所：近日，中科院上海药物研究所杨财广课题组与美国陈建军课题组和钱志坚课题组合作研究，在化学干预RNA甲基化（m6A）修饰方向上取得新进展。

靶向DNA甲基化酶或者组蛋白修饰酶的数个新药获批用于治疗癌症，表观遗传学影响基因表达的化学干预研究已经成为国际上药物新靶标研究的活跃领域。以m6A修饰为核心内容的表观转录学研究尚处于早期阶段。发现高质量化学探针，靶向性干预m6A修饰，不但可以加速表观转录学基础研究，同时将推动m6A调控蛋白质的靶标成药性确证，在生命科学和新药发现领域同时展现重要科学意义。

体内检测！

CRISPR基因编辑脱靶位点检测新方法

中国生物技术网：近日，Science杂志同期正式发表了基因编辑领域3篇Report，其中两篇正是上文3月1日在线发表的文章，而另一篇题为：Unbiased detection of CRISPR off-targets in vivo using DISCOVER-Seq，来自加州大学伯克利分校（现居瑞典苏黎世联邦理工学院）的科学家Jacob E. Corn开发了一套检测Cas脱靶位点的新方法。这正是一种普遍适用的方法，它通过检测细胞和生物体中DNA修复因子的招募过程，无偏倚地对脱靶位点进行识别。

CRISPR-Cas基因组编辑在治疗上的应用拥有巨大的潜力，但准确地检测由Cas核酸酶介导的DNA双链断裂(DSB)的在靶和脱靶情况的难度依旧巨大(1)。目前存在的方法可以在体外或严格的细胞模型中鉴定脱靶位点，但是这些方法都有巨大的局限性，比如大量的假阳性以及不能在体内编辑过程中应用。在这里，作者发展了一套名为DISCOVER-Seq(discovery of in situ Cas off-targets and verification by sequencing)的方法，可无偏倚地应用于原代细胞与体内编辑过程中的脱靶位点识别和Cas活性的分子鉴定。

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