设计抗癌细菌，改进细胞疗法，5家合成生物学先锋拳脚大开！

编者按：

说到合成生物学，我大脑中浮现了很多名词如“生物导弹”、“生物电路”或者叫“生物传感器”，我不知道用哪个词来比喻比较恰当，但是我更喜欢“生物电路”这个词。

这是一篇介绍合成生物学前沿技术及产业应用的文章，特别推荐给大家。

BOX  什么是合成生物学呢？合成生物学（syntheticbiology），最初由 Hobom B. 于 1980 年提出来，他当时把这项技术表述为基因重组技术。随着分子系统生物学的发展，2000 年 E. Kool 在美国化学年会上重新被提出来。2003 年国际上定义为基于系统生物学的遗传工程和工程方法的人工生物系统研究，从基因片段、DNA 分子、基因调控网络与信号传导路径到细胞的人工设计与合成，类似于现代集成型建筑工程，将工程学原理与方法应用于遗传工程与细胞工程等生物技术领域，合成生物学、计算生物学与化学生物学一同构成系统生物技术的方法基础。 合成生物学是人们将“基因”连接成网络，让细胞来完成设计人员设想的各种任务。例如把网络同简单的细胞相结合，可提高生物传感性，帮助检查人员确定地雷或生物武器的位置。再如向网络加入人体细胞，可以制成用于器官移植的完整器官。 

合成生物学在医疗健康领域开辟新天地

Synthetic Biology Seizes New Ground in Healthcare

作者 |  Vivienne Raper博士编译：崔心伟校审：Susan

布里斯托尔大学（ University of Bristol ）的科学家们开发了一种新方法，可以将干细胞直接移植到肝脏组织。他们通过合成生物学技术制造出了一种人工细胞膜结合蛋白，这种蛋白可以“涂在”干细胞的外部。
在下面这张图中，有绿色线的一团蛋白与有红色细链的一团蛋白相连，蛋白能粘附在心脏组织表面上，也可能粘附其它组织表面。这种归巢分子技术被命名为 CytoSeek，目前正在商业化！

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合成生物学（简称synbio）是方兴未艾且令人振奋的技术之一，它通过用基因工程的方法对生命系统进行设计，旨在设计和构建新生物产品和有机体，以克服人类面临的最大的一些挑战。

合成生物学的拥趸者声称这项技术可以改变诸如石化产品和药品，从而帮助人们保持健康，提高粮食产量，甚至产生可再生能源。在英国，2011 年 英国商业创新技能部（BIS）发布的报告中指出，英国技术战略委员会（TSB）为合成生物学做了一个定位：这是一项关键性的新兴技术，在英国未来十年内，有可能创造出十亿英镑的价值！

去年六月，英国国家合成生物学商业中心在伦敦伊丽莎白女王二世中心举办了2019生物合成技术会议（SynbiTECH 2019 ），该会议旨在强调“把握机遇，迎接挑战，打造数十亿美元的合成生物产业”。在这次会议上，一家英国创业企业展示了新的微生物药物以及用于向细胞输送药物的人工蛋白质。

直击肠道病灶

生物合成学技术让我们对“药物”二字有了新的认识，传统上我们认为“药物”是一种治疗分子，但现在我们清楚知道“药物”还可以是一个药物系统，这一系统是将药物与其生产和传递机制结合起来。

CHAIN 生物技术公司采用了这种拓展思维，不再拘于传统。他们开发了一种基于活体微生物的新疗法——“细菌就是药物”，这些药物是基于人体肠道内自然生长的梭状芽孢杆菌，经过精心设计来携带具有治疗性的有效载荷，例如定制的代谢物、酶和肽。患者就像口服胶囊一样将这些具有疗效的“药物”吞下，而目的是治疗与肠道相关的慢性和衰弱性疾病，包括炎症性肠病和艰难梭菌感染。

CHAIN 生物技术公司借助其梭菌平台开发“活性药物”，这些“药物”被制成和我们在电子显微镜观察到的细菌孢子一样大的口服胶囊。——David Kirk博士

CHAIN 生物技术公司创始人兼首席执行官 David Kirk 博士说：“这对研究肠道菌群来说是一个巨大的机遇，微生物组学疗法正在发展，而生物合成技术在这其中扮演着重要角色，它让你深刻地理解有效药物的作用机制。”

微生物组学疗法为患者带来了福音，不仅解决了未被满足的医疗需求，而且以一种非常划算的方式提高了治疗的安全性。口服药物意味着治疗过程很简单，不依赖于临床医生和医院的管理。

CHAIN 公司的 Edward Green 博士表示，目前公司正在进行一项针对溃疡性结肠炎治疗产品的临床前研究，同时也在通过工程设计细菌“底盘”（合成生物学的专业术语，运送药物的微生物）来开发其它产品。

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CHAIN Biotechnology 公司的 CADD™ 平台（梭菌辅助给药平台）为多种治疗提供了优质的胃肠给药治疗方式，首个适应症是炎症性肠病。——Edward Green 博士

尽管这一技术才刚刚开始，Edward Green 博士预料人们会对微生物组疗法感兴趣，他解释说：“基因工程设计的应用为合成生物学提供了令人震撼的发展空间！”

有几家公司正在为微生物组学应用设计不同的细菌“底盘”，但是根据Green 博士描述，CHAIN 公司是唯一一家专注于研究梭菌类细菌设计的公司，他声称，这类菌株的主要优势是拥有许多生长特性，这些特性适合被设计用于靶向给药。他补充到，像 CRISPR 这样的新基因编辑技术为这些重要的自养型微生物敞开了一扇工程设计的大门，让人激悦。

走向市场

Prokarium 拥有多个产品管线，其中基因工程菌占据了重要位置。该公司首席执行官 Fjällman 博士说：“我们从 2012 年开始研究疫苗，最初，公司从一家美国公司购买知识产权，并将这份知识产权与我们英国总部的知识产权相结合。我们的目的是把细菌用于疫苗传输系统。”

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Prokarium 是利用基因工程菌技术平台开发靶向疫苗和癌症免疫疗法的一家公司。在这张图片中，该公司的 Onconella™ 菌株进行寻找、靶向识别与定植消除恶性肿瘤一系列过程。

Fjällman 博士阐述了一些优势：疫苗直接进入肠道而不会进入血液循环系统，可以减少副作用的发生，而且如果药物也起到生物反应器的作用，就不需复杂的纯化过程。Fjallman 博士认为，Prokarium 公司使用的“底盘”生物保持了良好的安全性记录。事实上，这种菌株药物的安全性已经在美国、英国和越南的 10个临床实验中被验证了。

然而，将工程菌用于药物开发也有缺点。Fjällman 博士解释说：“我们的工作非常前沿，目前世界上只有唯一一种转基因微生物被批准作为疫苗（ 即Vaxchora™ 疫苗，这是由Emergent BioSolutions 公司生产的疫苗，被FDA批准用于预防霍乱）。”

微生物作为药物使用所面临的一大挑战是监管。公司需要证明其用于药物的转基因生物的作用机制和安全性，不仅对患者来说是安全可靠的，而且如果这些微生物被释放到环境中还要无法传播。

虽然以前已经使用过活菌疫苗，但它们是由突变自然产生而被筛选出来的，并不是通过基因工程得到的。据 Fjällman 说，Prokarium 公司在这个领域是领先的，因为该公司使用的细菌是特别针对人类的，不能在宠物或人类宿主之外存活。该公司预计其主要的候选疫苗 Entervax™ 将于 2020 年进入临床试验阶段。

大约 18 个月前，Prokarium  完成 1000 万美元融资，并吸引了两家有意利用该公司的平台开发实体瘤免疫疗法的新投资者。Fjällman宣称：“我们的想法是让细菌在肿瘤上定植并生长，引起免疫系统攻击那些原本无法识别的肿瘤，早期的研究数据令人兴奋。”

细胞疗法的改进

布里斯托尔大学生物工程学教授、CytoSeek 创始人 Adam Perriman 博士说：“目前我们正在使用的所有细胞疗法都存在一系列问题。我们正在处理CAR T 细胞疗法中 T 细胞的免疫调节中存在的问题。这个疗法是将 T 细胞这个‘普通战士’改造成‘超级战士’，一旦注射这种‘超级战士’到体内，我们就观察‘超级战士’的氧合作用，观察这个归巢分子去向并记录它的记忆路线，最终根据观察的结果把它们送到损伤部位杀灭‘敌人’。”

CytoSeek 公司成立于 2017 年，旨在改善细胞疗法，如 CAR T 细胞免疫疗法，患者自身的 T 细胞被设计来治疗癌症。该公司利用合成生物学工程设计技术，在 T 细胞或其它细胞表面制造一个自我组装的人工膜结合蛋白。这些结构是由表面活性剂网状物包围的蛋白质构成，与另一种专门设计的蛋白质或酶融合，这对 CAR T 细胞是有利的。（编者注：类似病毒，脂质表面安装蛋白质，里面包裹 DNA ）

Adam Perriman 博士说：“你可以在合理的范围内插入任何蛋白质或酶并让其发挥功能，这就是为什么我们是一家技术公司而不是提供某种单一疗法的公司。”

这个想法是在设计 CAR-T 细胞过程结束时，即在基因工程细胞被冷冻并运送回病人体内之前，用人工蛋白培养 T 细胞。这种做法的目的是让这种结构物质与蛋白质结合，这样可以在实体瘤的处于低氧环境下向 T 细胞中添加氧，或者促进免疫反应。

这项技术也适用于治疗心脏病患者或那些骨骼受损的患者，在这些患者中，该公司可以向膜结合蛋白中添加归巢分子，这个想法是把氧气或其它分子直接输送到受损区域。

Perriman 说：“我们公司先期得到了 Innovate UK Smart 的一小笔资金支持，这让我们有机会认真对待这项研究。”

目前该公司即将完成一轮超过 100 万英镑的种子期融资，并且正在进行体外研究，下一步计划用小鼠模型进行体内实验。CytoSeek 作为一家技术公司，正与一位细胞治疗专家探讨早期合作事项。Perriman 说：“我们希望可以增强技术手段，并解决细胞治疗中的问题。”

人工合成 DNA 的生产

Touchlight Genetics 是一家致力于改进基因疗法的公司，目前该公司正与西班牙的 AskBio 公司联合建造一个工厂（AskBio 是一家使用腺病毒进行基因治疗的公司）。

Touchlight公司已经开发了一种不使用细菌就可合成DNA的专利方法。该公司科学咨询委员会主席R. Michael Linden 博士称，这为腺病毒制造商提供了巨大的潜在利益。他解释说：“利用病毒 DNA 作药物治疗的疗程可能要 6 个月，现在基因治疗作为一项商业行为，其疗程和疗效就至关重要。”

细菌生产的 DNA 存在一些问题，而合成 DNA 不存在，例如抗生素抗性细菌的基因被意外地整合到腺病毒的 DNA 中。Linden 博士断言：“如果利用合成 DNA 制造腺病毒的技术取得成功，可能会对整个行业带来巨大影响。监管部门可能会惊异于这项技术的强大而要求其它公司都改用 Touchlight 公司的技术。”

Touchlight Genetics 公司正在开发一种合成 DNA 载体（“ doggybone ” DNA ，或 dbDNA™ ），可以改进基因治疗和免疫治疗的应用。该公司总部设在英国汉普顿。

由于 DNA 是基因治疗中的活性物质，该公司还处于研究如何将合成 DNA 转化为药物的早期阶段。Linden 说：“我们知道，运送是个问题。如何将体内的 DNA 在不使用病毒的情况下传递到病人的病灶部位呢？如果Touchlight 公司找到了答案，这项技术将会有很多应用，包括预防性免疫和患者器官的基因治疗。”

此外，合成 DNA 被作为模板用来转录生成 mRNA，用此 mRNA 翻译生成需要的蛋白质，来制作疫苗以及用于生成其它疾病治疗的药物。Linden 说：“在传统的制造过程中，利用重组的 DNA 作为模板，合成相应的 mRNA（这些 mRNA 携带一系列不同的遗传信息）来生产药物产品。有了合成 DNA 技术，就有可能制造出带有重复碱基序列的 DNA ，并且不会随着时间的推移而降解。"

应用于改善伤口的处理方式

Zentraxa 公司联合创始人兼首席技术官 Martin Challand 博士说：“合成生物学技术令人着迷的是它带来的各种可能性。”该公司从自然界汲取灵感，创造自然界中不存在的生物聚合物。其目标是开发新的粘合剂，这种粘合剂与皮肤有很强的附着力，可以更好地处理伤口或造口。Challand 解释说：“我们正在致力于研究潮湿环境下的粘合，以及可编程的剥离能力。”

该公司最初是受布里斯托尔大学（ University of Bristol ）研究成果的启发，于2017 年 3 月成立，目前正在对这项技术进行可行性研究。尽管对合成生物学技术带来的可能性感到亢奋，但 Challand 提醒大家，该领域在转化研究和实验室规模方面上面临挑战。

Challand 指出，“人们已经掌握了如何利用生物学原型来创造产品原型，但是要实现商业化，就得考虑控制成本以及规划化生产。”他认为 Zentraxa 公司的独特卖点是开发合成生物学产品所采用的方法，并且从研究早期就关注制造成本和可持续性问题。

合成生物学有十分美好的应用前景，如科学家屠呦呦合成的青蒿素是目前最有用的抗疟特效药，解决了一大治疗难题，但同时合成生物学技术也充满了挑战，是非常有难度的技术！

 （本文来源：https://www.genengnews.com）

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