预防大肠癌：结肠镜结果正常，多久复查最合适？| 热心肠日报

今天是第1295期日报。

BMJ：肠镜筛查需间隔几年？

British Medical Journal[IF:27.604]

① 纳入22项队列研究、5项横断面研究和1项病例对照研究，分析结肠镜检查间隔为1至5年、5至10年和10年以上人群肿瘤患病率；② 结肠镜检查间隔为1-5年、5-10年和10年以上的所有癌症总患病率分别为20.7%、23.0%和21.9%；③ 相应的晚期肿瘤发病率总体估计分别为2.8%、3.2%和7.0%；④ 按时间间隔和性别分层，男性总评估值始终高于女性；⑤ 结肠镜检查为阴性后每隔10年进行一次结肠镜检查或是合理选择，但仍需更多证据支持。

Outcomes at follow-up of negative colonoscopy in average risk population: systematic review and meta-analysis
11-13, doi: 10.1136/bmj.l6109

【主编评语】最新发表在British Medical Journal杂志的一项荟萃分析，回顾和总结了在结肠镜检查为阴性后进行的随访肠镜筛查中，结直肠腺瘤和癌症患病率的证据，并按检查间隔（1-5年、5-10年和10年以上）和性别分层。该荟萃分析收集了来自PubMed、Web of Science和Embase的研究数据，两位研究人员独立分析研究数据，并进行标准化质量评级。该研究结果表明，目前建议的结肠镜检查为阴性后，间隔10年再次进行结肠镜检查可能是合理的，但需要更多的研究来加强相关建议的经验基础，并调查更长的间隔。（@Lexi）

BMJ：结肠镜检查后的结直肠癌发病率分析

British Medical Journal[IF:27.604]

① 患者数据来自2005-2013年英国国民健康服务（NHS），纳入所有接受结肠镜检查并在三年后确诊为结直肠癌（PCCRC-3yr）的患者；② 总体未调整的PCCRC-3yr比率为7.4%，2005-2013年有下降（9.0% vs 6.5%）；③ 在NHS大肠癌筛查项目下进行结肠镜检查，该比率低于非-NHS供者（3.6% vs 9.3%）；④ 发病率在女性、老年、炎症性肠病或憩室病患者、共病评分较高患者和有癌症病史患者中较高；⑤ 调整病例组合后，结肠镜检查提供者之间的比率差异仍然很大。

Variation in post-colonoscopy colorectal cancer across colonoscopy providers in English National Health Service: population based cohort study
11-13, doi: 10.1136/bmj.l6090

【主编评语】结肠镜检查是诊断结直肠癌的主要方法，也可通过该方法鉴定后切除癌前病变来预防疾病，因此结肠镜检查是帮助改善预后的重要工具。但结肠镜检查并不是100%准确，在结肠镜检查结果为阴性的几个月或几年之后，癌症可能会出现。世界内窥镜组织将这些病例定义为结肠镜检查后的结直肠癌（PCCRCs）。每年有大量患者被诊断为PCCRCs。因此，降低这些癌症的发病率至关重要。英国国民健康服务（NHS）的结肠镜检查服务目前面临压力，每年进行超过65万次结肠镜检查，但人们担心，目前的劳动力不足以满足这一需求，并且不同地区的结肠镜检查服务质量可能存在差异。英国胃肠病学会建议将PCCRC比率作为结肠镜检查质量的基准。目前，世界内窥镜组织提供方法计算该比率，可对不同机构和司法管辖区进行比较。最近发表在British Medical Journal杂志的一项研究，利用该算法比较结肠镜检查后三年内所有患者PCCRC的发生率，并量化NHS结肠镜检查质量的变化。该研究发现，在NHS系统结肠镜检查提供者中，PCCRC-3yr比率确实存在很大差异。在NHS大肠癌筛查项目下进行结肠镜检查的人群发病率最低。（@Lexi）

国内团队：用人工智能诊断上消化道癌症

The Lancet Oncology[IF:35.386]

① 胃肠人工智能诊断系统（GRAIDS）对上消化道肿瘤诊断准确率为0.955（内部验证集）、0.927（前瞻性验证集）、0.915-0.977（5个外部验证集）；② 其诊断灵敏度类似内镜专家（0.942 vs 0.945 ），高于合格和实习内镜医生（0.858 vs 0.772）；③ 阳性预测值分别为0.814（GRAIDS）、0.932（内镜专家）、0.974（合格医生）、0.824（实习医生）;④ 阴性预测值分别为0.978（GRAIDS）、0.980（内镜专家）、0.951（合格医生）、0.904（实习医生）。

Real-time artificial intelligence for detection of upper gastrointestinal cancer by endoscopy: a multicentre, case-control, diagnostic study
10-04, doi: 10.1016/S1470-2045(19)30637-0

【主编评语】上消化道癌症（包括食道癌和胃癌）是世界范围内最常见的癌症。利用深度学习算法的人工智能平台在医学成像领域取得了显著进展，但其在上消化道肿瘤领域的应用却十分有限。中山大学肿瘤防治中心徐瑞华及团队在The Lancet Oncology杂志发表的一项研究，通过分析临床内镜影像资料，开发和验证胃肠人工智能诊断系统（GRAIDS）诊断上消化道肿瘤。该研究收集了6家市、省和国家级医院84424名患者的1036496张内镜影像，用于训练和测试GRAIDS。将GRAIDS的表现与三种专业等级的内窥镜医师的诊断进行比较（包括内镜专家、合格的内镜医师和实习内镜医师），结果证明GRAID对上消化道肿瘤的诊断具有专家级的高精度和高灵敏度。该诊断系统对辅助社区医院提高上消化道肿瘤诊断效率具有重要意义。（@Lexi）

Nature子刊：打破MYC相关负反馈循环，治疗APC缺陷大肠癌

Nature Cell Biology[IF:17.728]

① APC缺陷结直肠癌（CRC）细胞的生长依赖eIF2B5，eIF2B5控制翻译起始并限制胞内蛋白合成；② eIF2B5缺失可诱导综合应激反应，并导致MYC驱动的细胞凋亡；③ 在体内，eIF2B5限制MYC表达、阻碍APC缺失的鼠源细胞及患者来源类器官细胞凋亡；④ APC缺陷的细胞中MYC表达水平较高，且通过激酶GCN2和PKR诱导eIF2α磷酸化；⑤ 药物抑制GCN2与eIF2B5缺失表型一致，对肿瘤类器官有疗效；⑥ MYC-eIF2α负反馈通路或成为治疗CRC的潜力靶点。

A MYC–GCN2–eIF2α negative feedback loop limits protein synthesis to prevent MYC-dependent apoptosis in colorectal cancer
11-04, doi: 10.1038/s41556-019-0408-0

【主编评语】细胞内外信号调节胞内蛋白合成的整体速率。具体来说，在翻译起始阶段，eIF4F对mRNA帽子结构的识别以及对三元复合体（TC）的结合及回收等步骤都受到严格调控。为应对压力信号，TC组成部分之一的eIF2α可被磷酸化以增强其对eIF2B的亲和力，使eIF2α被隐藏进一个非活化的复合体中，并破坏TC形成。TC水平的降低抑制了整体翻译起始，但可通过综合应激反应增强应激应答mRNA的翻译。结直肠癌（CRC）中普遍存在抑癌基因APC的缺失或功能缺陷，并导致转录因子MYC表达上调。MYC诱导编码翻译装置基因的转录，并增强胞内整体蛋白合成。最新发表在Nature Cell Biology的一项最新研究，发现CRC中存在的一个负反馈循环，在APC缺陷的CRC细胞中，MYC 表达和整体蛋白翻译失常导致eIF2α磷酸化，并限制胞内蛋白合成。使用遗传学手段或小分子抑制剂破坏该反馈通路可对APC缺陷的CRC有治疗效果。（@Lexi）

武汉大学团队：苹果酸酶如何影响大肠癌发生？

Molecular Cell[IF:14.548]

① NEK1磷酸化ME1 S336位点、抑制ME1活性，PGAM5使其去磷酸化、增强其活性，PGAM5在结直肠癌（CRC）中表达上调；② ACAT1乙酰化ME1 K337位点、驱动NADPH生成、脂肪生成、促进CRC生长，SIRT6使其在该位点去乙酰化；③ ME1 S336磷酸化和K337乙酰化具有竞争性拮抗，ME1 S336去磷酸化和K337乙酰化促进AOM/DSS诱导的小鼠CRC发生；④ PGAM5和ME1被b-Catenin/TCF1复合物转录激活，人CRC中ME1 S336磷酸化下调、K337乙酰化上调。

Dynamic Regulation of ME1 Phosphorylation and Acetylation Affects Lipid Metabolism and Colorectal Tumorigenesis
11-14, doi: 10.1016/j.molcel.2019.10.015

【主编评语】PGAM5是一种线粒体丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，调节多种代谢途径，并以一种鲜为人知的方式参与肿瘤发生。来自武汉大学的李友军研究团队发现抑制PGAM5可降低小鼠脂质代谢和结直肠癌（CRC）发生。PGAM5介导的苹果酸酶1 （ME1）S336位点的去磷酸化增加了ACAT1介导的K337乙酰化，导致ME1的二聚作用和活化，这两者都被NEK1激酶介导的S336磷酸化逆转。ME1还促进NADPH产生、脂肪生成和CRC，在此过程中，ME1转录上调，ME1蛋白在S336位点低磷酸化，在K337位点高乙酰化。PGAM5和ME1被b-Catenin/TCF1复合物转录激活。综上，PGAM5介导的ME1 S336去磷酸化和ACAT1介导的K337乙酰化之间的平衡强烈影响NADPH的生成、脂质代谢和CRC发生。（@Lexi）

前列腺素E2促进结直肠癌转移的机制

Gastroenterology[IF:19.233]

① 前列腺素E2（PGE2）处理结直肠癌细胞系LS174T，PGE2显著上调了LS174T细胞系中的miRNA 675-5p（MIR675-5p）表达；② PGE2通过活化AKT、NF-κB及β-连环蛋白以激活Myc的表达，从而增加MIR675-5p的表达；③ PGE2可增加LS174T细胞系的侵袭活性，PGE2处理后的LS174T接种小鼠后，可形成更多的肝脏及肺部转移；④ MIR675-5p可结合TP53基因的3'UTR区，以降低p53蛋白的表达；⑤ MIR675-5p及其前体RNA的表达与结直肠癌患者更短的生存期相关。

Prostaglandin E2 Induces MIR675-5p to Promote Colorectal Tumor Metastasis via Modulation of p53 Expression
11-14, doi: 10.1053/j.gastro.2019.11.013

【主编评语】前列腺素E2可促进结直肠肿瘤形成，但机制尚未明确。Gastroenterology上发表的一项最新研究，发现前列腺素E2可通过增加特定miRNA——MIR675-5p的表达，以降低p53蛋白的表达，从而促进结直肠肿瘤在小鼠体内的转移。在结直肠癌患者中，MIR675-5p的表达与更短的生存期相关。（@szx）

被肿瘤细胞策反的肠神经胶质细胞

EBioMedicine[IF:6.68]

① 在大肠癌中，肠神经胶质细胞（EGCs）是肿瘤微环境的一部分；② 肿瘤上皮细胞通过刺激神经胶质前列腺素E2（PGE2）的释放，激活EGCs并使之获得促肿瘤发生的能力；③ EGC通过旁分泌信号刺激结肠癌干细胞（CSC）的增殖并使之获得致癌能力；④ 对EGCs中的PGE2生物合成进行药理抑制，或抑制肿瘤上皮细胞中IL-1表达可阻止EGC获得促肿瘤生成的表型；⑤ 肿瘤激活的EGCs通过PGE2受体EP4刺激CSCs克隆生成，该过程涉及CSC中EGFR和ERK通路激活。

Tumor cells hijack enteric glia to activate colon cancer stem cells and stimulate tumorigenesis
10-26, doi: 10.1016/j.ebiom.2019.09.045

【主编评语】在结肠癌中，只有相对较少的一部分细胞能够产生与原发肿瘤相同的新生肿瘤，这些细胞被称为肿瘤启动细胞或癌症干细胞（CSCs）。尽管CSC的起源目前仍具有争议，但这群细胞被认为源自遗传和/或表观遗传损伤的结肠上皮干细胞。CSCs与正常肠干细胞类似，受到邻近细胞的严格调控，这些邻近的细胞构成了所谓的“肿瘤微环境”。虽然成纤维细胞、脂肪细胞以及肿瘤微环境的免疫细胞正在被密切关注，但肠神经胶质细胞（EGCs）对CSCs和相关肿瘤发生的影响仍然未知。EGCs是肠神经系统中最丰富的细胞类型，其形成一个密集的网络，沿着胃肠道延伸到肠壁的所有层次。目前尚无直接证据表明EGCs影响结肠肿瘤的发生，EGCs是否影响结肠CSCs也尚未得知。发表在EBioMedicine杂志的一项最新研究，使用从人原发性结肠腺癌和人结肠癌细胞系中分离的CSCs异种移植和3D共培养系统，使其生长于原代EGCs或未转化的EGC细胞系中，以验证EGCs影响肿瘤发生的假说。该研究证明，EGCs被肿瘤细胞激活之后获得促肿瘤效应，并通过PGE2/EP4/EGFR依赖途径激活CSCs以及相关的肿瘤发生。（@Lexi）

浙大团队：新橙皮苷改变肠道菌群，预防小鼠大肠癌

Pharmacological Research[IF:5.574]

① 在APC min/+转基因结直肠癌小鼠模型中，喂食新橙皮苷可诱导肿瘤细胞的凋亡及抑制血管新生，以抑制高脂饮食诱导的结直肠癌肿瘤发生；② 在细胞水平上发现，新橙皮苷对肿瘤的抑制作用并非来自于其对肿瘤细胞的直接作用；③ 新橙皮苷可改变小鼠的肠道菌群组成，降低拟杆菌门的丰度，并增加厚壁菌门及变形菌门的丰度；④ 粪菌移植实验证实，移植喂食了新橙皮苷小鼠的粪菌，可显著抑制肿瘤发生。

Neohesperidin Prevents Colorectal Tumorigenesis by Altering the Gut Microbiota
09-24, doi: 10.1016/j.phrs.2019.104460

【主编评语】新橙皮苷是一种柑橘类水果提取物，可能对多种疾病有着治疗及预防的效果。来自浙江大学的团队在Pharmacological Research上发表的一项最新研究，发现在结直肠癌小鼠模型中，新橙皮苷可通过改变肠道菌群组成，而抑制结直肠肿瘤发生。（@szx）

感谢本期日报的创作者：Lexi，爱的抉择，szx

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