大事件：治UC新药上市，战肿瘤活菌起效，肠道药物喜讯频传！

这是《肠道产业》第 124 篇文章

辉瑞 JAK 抑制剂获批用于 UC 患者

12月12日，辉瑞公司宣布美国 FDA 已批准其 Xeljanz XR（tofacitinib，托法替尼）缓释片（11 mg和22 mg）的新增适应症申请，用于治疗对 TNF 阻滞剂应答不足或不耐受的中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）患者。这是目前针对中重度活动性 UC 患者的第一种每日口服一次的 JAK 抑制剂。

辉瑞制药的 Xeljanz/Xeljanz XR

Xeljanz/Xeljanz XR 的活性成分为 tofacitinib（托法替尼），这种口服抑制剂可选择性抑制 JAK 激酶，阻断 JAK/STAT通路，该信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。

在美国，Xeljanz 于 2012 年获批，是上市的首个 JAK 抑制剂，每日口服 2 次；Xeljanz XR 是一种缓释制剂，于 2016 年获批，是上市的首个每日口服一次的 JAK 抑制剂。加上这次新批准的适应症，这两款药物已有三个适应症：

1、治疗中度至重度活动性类风湿性关节炎（RA）成人患者；2、治疗活动性银屑病关节炎（PsA）成人患者；3、治疗中度至重度溃疡性结肠炎（UC）成人患者。

目前，辉瑞仍然是 JAK 抑制剂领域的领导者。根据该公司 10 月底发布的三季度业绩报告，在今年前 9 个月，Xeljanz 的销售额达到了 16.34 亿美元，较 2018 年同期增幅 34%，其中美国市场增幅 25%，国际市场增幅 69%。

不过，有关 Xeljanz 高剂量（10 mg片剂）的安全问题一直争议不断。在今年上半年，美国和欧盟监管机构因肺栓塞和死亡率不平衡均对 Xeljanz  10mg片剂发布安全警告和限制，这将对 Xeljanz 的商业前景带来不利影响。

另一方面，在 JAK 抑制剂市场，已获批的礼来 Olumiant、艾伯维 Rinvoq，以及吉利德 2020 年将上市的 Filgotinib，都会对 Xeljanz 带来更大的竞争压力。特别是 Rinvoq 和 Filgotinib 这两款药在临床试验中表现出了高安全性。

我们之前曾报道过武田和强生的肠道新药（非口服），感兴趣的读者可以阅读：

本节参考资料来源：www.pipelinereview.com；www.bioon.com

Vedanta肿瘤候选药物启动临床研究

12 月 10 日，Vedanta Biosciences 公司宣布启动 VE800 联合百时美施贵宝的 PD-1 免疫检查点抑制剂 Opdivo（Nivolumab）纳武单抗，针对选定类型的晚期或转移性癌症患者，进行针对住院患者的临床研究。Vedanta 还宣布专门成立肿瘤免疫科学咨询委员会（SAB），由免疫学、肿瘤免疫学和微生物组学专家组成，以支持 VE800 的临床发展计划。

这项正在美国临床中心进行的研究将评估 VE800 与 Opdivo 联合使用的安全性、耐受性和临床活性（通过已确认的总体应答率和其他参数进行测评）。这项非盲法、非随机的研究将纳入 100 多名被诊断为晚期或转移性黑色素瘤、胃癌/胃食管交界处腺癌及微随体稳定型结肠直肠癌的患者，符合条件的患者将接受每日 VE800 联合 Opdivo 的治疗。预计研究结果将于 2021 年公布。

近几年来，以免疫检查点为药物靶点的免疫抑制剂治疗癌症受到越来越多药企巨头和科研工作者的青睐。但是临床研究结果表明，许多癌症患者因接受免疫药物治疗而出现不同程度的免疫相关不良反应导致治疗终止，或对该疗法的响应程度比较低导致治疗无效。因此，开辟新的治疗方式十分必要。

而近两年的研究表明，共生在人体内的肠道菌群可以影响免疫检查点抑制剂的治疗效果，改善免疫检查点抑制剂治疗癌症引起的不良反应，改善患者对该疗法的响应程度，肠道菌群因其与宿主的共生关系正受到越来越多科研工作者的关注。肠道菌群为肿瘤的免疫治疗带来了新的曙光。

我们先来具体了解一下 Vedanta 和其候选药物 VE800。此前我们在《Vedanta 再融1660万，C轮已获6210万美元》一文中曾这样介绍过，Vedanta 是一家基于人体肠道菌群开发感染性疾病、免疫介导性疾病、过敏症和肿瘤免疫疗法相关的新型疗法的创新企业。其候选药物 VE800 已授权给百时美施贵宝，并与 Opdivo 组合治疗晚期或转移性肿瘤。

再来看《热心肠日报》今年 2 月 1 日收录的发表在《自然》上的一篇论文：

Nature：诱导CD8 T细胞的11株肠道菌，或能强化癌症治疗

[IF:43.07]

Nature

① 从健康人粪便中分离出11株细菌，当联合定植于肠道时，可在小鼠肠道和其它器官中有效诱导生成IFN-γ的CD8 T细胞，而不引起炎症；② 该诱导作用依赖于CD103+树突细胞和MHC Ia抗原呈递分子；③ 共定植这11株菌不仅能提高小鼠对李斯特致病菌感染的抗性，还能增强IFN-γ+ CD8 T细胞介导的抗肿瘤免疫，抑制小鼠肿瘤进展，强化免疫检查点抑制剂的疗效而不引起结肠炎副作用；④ 这11株菌在人肠道中普遍为低丰度菌，有望用于治疗癌症和感染等疾病。

A defined commensal consortium elicits CD8 T cells and anti-cancer immunity
01-23, doi: 10.1038/s41586-019-0878-z

【主编评语】肠道菌群与免疫息息相关，Nature发表的一项最新研究，从健康人粪便中分离出11株低丰度细菌（7个来自拟杆菌目），在小鼠肠道内共定植时，能有效诱导具有细胞杀伤功能的IFN-γ+ CD8 T细胞，增强对致病菌感染的抵抗力，并显著促进免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果，或许未来能用于辅助治疗癌症和感染等疾病。（@mildbreeze）

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此论文的通讯作者日本庆应大学医学院的 Kenya Honda 教授正是 Vedanta 公司的科学创始人之一，文中提到的 11 株肠道菌组合即是 VE800。

这篇基于小鼠模型的基础性研究成果，证明 VE800 具有抗肿瘤能力，并显著促进免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果。研究还表明，当 VE800 与 PD-1 或 CTLA4 免疫检查点抑制剂联合使用时，VE800 定植的小鼠在一系列肿瘤模型中显示出增强的治疗效果。这些菌株联合作用可以激活免疫系统的急先锋 CD8+ T 细胞，因此是有效免疫治疗的关键驱动因素。

在后续的临床前研究中，VE800 被证明可增强这些T细胞浸润肿瘤的能力，从而促进抑制肿瘤生长并可能提高生存期。临床前数据也表明 VE800 可能增强检查点抑制剂的作用。

最后我们来看看为了支持 VE800 的进一步临床开发，Vedanta 建立的肿瘤免疫科学咨询委员会（SAB）的豪华阵容：

Antoni Ribas 教授，他是加利福尼亚大学洛杉矶分校（UCLA）的医学、外科和分子与医学药理学教授，还是 UCLA 琼森综合癌症中心以及 UCLA 帕克研究所癌症免疫治疗（PICI）肿瘤免疫学项目的负责人。

Josep Tabernero 教授，他是巴塞罗纳大学瓦尔德希伯伦医院肿瘤内科主任，还担任瓦尔德希伯伦肿瘤研究所（VHIO）主任及欧洲肿瘤内科学会（ESMO）主席。

Hassane Zarour 教授，他是黑色素瘤和皮肤病变、免疫治疗和癌症疫苗方面的专家，是匹兹堡大学医学中心医学、免疫学和皮肤病学教授，也是该中心黑色素瘤项目的联合负责人。

Diwakar Davar 博士，他是匹兹堡大学医学中心的助理教授，也是微生物组学和利用微生物组治疗黑色素瘤方面的专家。

Bertrand Routy 博士，他是蒙特利尔大学中心医院（CHUM）血液肿瘤学助理教授、免疫治疗 / 微生物组实验室主任，他被认为是最早证明抗生素和微生物对检查点抑制剂治疗效果有负面影响的研究者之一。

Dan Littman 教授，他是 Vedanta 的科学创始人之一，是 T 细胞生物学领域包括分化和谱系规范的顶尖专家，是纽约大学 Helen L.and Martin S. Kimmel 分子免疫学和病理学教授，也是纽约大学朗格尼医学中心斯格鲍尔生物分子医学研究所教授。

Sasha Rudensky 教授，他也是 Vedanta 的科学创始人之一，是 CD4 T 细胞分化分子机制尤其是调节性 T 细胞领域的顶尖专家，是斯隆凯特琳学院（SKI）免疫学项目主席，也是纪念斯隆凯特琳学院路德维希中心（MSK）的主任。

目前肠道菌群如何与免疫治疗药物发生相互作用的确切的机制尚不明晰，但肠道菌群联合免疫疗法已成为研究者和制药公司最为关注的抗癌组合拳。

本节参考资料来源：www.businesswire.com；www.vedantabio.com；www.bioon.com

4D公布肿瘤候选药物临床观察结果

我们再来看看 4D 制药公司已授权给默沙东的肿瘤候选药物 MRx0518 的临床进展情况。

4D 制药公司上月 21 日公布了MRx0518 联合 MSD 的 KEYTRUDA（pembrolizumab）针对持续进行 PD-1/PD-L1 免疫治疗的晚期恶性肿瘤住院患者，开展的 I/II 期临床试验的初步安全性和临床观察结果。这是在人体中使用活体生物药进行肿瘤免疫治疗的首次观察结果。

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MRx0518 的开发管线

（图片来源：www.4dpharmaplc.com）

I/II 期研究主要是评价 MRx0518 和 KEYTRUDA 在肾细胞癌（RCC）、黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）和膀胱癌中对 PD-1/PD-L1 抑制剂产生耐药性的安全性和初步疗效的非盲法临床研究。

在临床前研究中，MRx0518 作为单一疗法和检查点疗法的联合疗法已经显示出显著的疗效。MRx0518 也被证明是一种有效的免疫刺激剂，能够增加肿瘤浸润淋巴细胞的数量，在临床前癌症模型中具有抗癌作用。

尽管检查点疗法已经成为一种有效的抗肿瘤疗法，但它们并非对所有患者都有效，而且那些有反应的患者可能会随着时间的推移产生耐药性，从而导致疗效的丧失和疾病的发展。MRx0518 的作用模式有可能重新激活检查点治疗的疗效，本研究旨在研究这种作用在晚期转移性恶性肿瘤患者中的有效性。

符合条件的 I/II 期患者在进入研究之前，必须有经两次再扫描确认的进展性疾病。该研究的 I 期招募 12 名患者，评价其安全性和耐受性。A 部分在三周内进行，患者接受一个 KEYTRUDA 周期，MRx0518 每天口服两次。在完成第一个周期后，患者可以继续联合用药，持续 35 个 KEYTRUDA 周期（约2年）。病人通常每九周进行一次再扫描。

A 部分前 6 例患者的临床观察结果：2 例患者出现了肿瘤缩小的部分反应，并继续研究（1 例患者研究超过 6 个月）；另有一名患者病情稳定，仍在研究中；2 例患者因病情进展而退出研究；1 例患者在重新扫描前因疾病相关的严重不良事件而退出。目前唯一接受肿瘤生物标志物评估的患者在治疗后出现免疫细胞增加的迹象（同意进行生物标志物评估是可选项）；治疗中均未发现与药物相关的严重不良事件。

4D 的首席科学官 Alex Stevenson 博士总结说：“1/3 先前对 PD-1 抑制剂不再有反应的患者显示出了临床益处。在一名患者身上也有一个初始信号，表明治疗能够增加临床环境中肿瘤浸润免疫细胞的数量，这与我们的临床前研究结果一致。我们很高兴能够报告这些初步结果——第一个来自活体生物制剂的肿瘤学研究。”

Stevenson 博士进一步表示：“这些初步观察结果激励我们在肿瘤新疗法上的持续投入，我们计划将 MRx0518 用于涉及不同肿瘤类型和环境的附加临床研究，包括联合或单一治疗。与 MRx0518 联合胰腺癌放疗的下一项研究计划于年底前在 MD Anderson 开始。我们另一个肿瘤候选药物 MRx1299 目前也正在研发中。”

本节参考资料来源：www.microbiometimes.com

Bloom与著名医疗机构联手治疗脑癌

12月10日，美国生物制药公司 Bloom Science 宣布与美国著名的 Cedars-Sinai 医疗中心签署合作研究协议。

Bloom 正在开展一项以生酮饮食作为辅助手段结合标准护理程序，治疗胶质母细胞瘤（GBM）的临床效果研究。

之前的临床前和早期临床研究重点是阐明生酮饮食对 GBM 治疗的影响。GBM 是成人中最常见和最致命的恶性原发性脑肿瘤之一。Bloom 将在与 Cedars-Sinai 医疗中心的合作中，研究肠道菌群及相关代谢物在治疗过程中的潜在贡献。

Cedars-Sinai 医疗中心的首席研究员 Jethro Hu 博士说：“GBM 这样的疾病几十年来在临床上只取得了很小的改善，是时候考虑从不同的角度思考治疗方案了，这正是我们在此项合作中要做的事。”

Bloom 首席执行官 Christopher Reyes 博士说:“肠道菌群是神经和肿瘤药物研发的一个非常有前景的前沿。我们希望通过与该领域顶尖专家的合作，将我们的目标努力扩展到与肿瘤、癌症相关的认知衰退领域。”

Bloom 是一家基于肠脑轴开发创新药物的公司，该公司基于菌群前沿科学、利用人工智能来开发难治性或目前无法治疗的大脑和中枢神经系统疾病的新疗法。

Bloom 的开发平台示意图

（图片来源：Bloom 官网）

该公司建立了一个开发平台，该平台利用多重组学(基因组学、代谢组学、转录组学和蛋白质组学)、人工智能(机器学习算法)、机理和表型筛选来鉴定具有高治疗价值的特定细菌及代谢产物。

在临床前研究中，该公司已经证明某些特定的人体共生菌可通过肠脑轴与药物共同作用，上调大脑中的抑制性神经递质GABA。

该公司重点研究生酮饮食对肠道菌群的构成和功能的影响，以及进一步对神经系统的影响。在这个过程中，鉴定出可以调节大脑中的神经活性分子的特定共生菌，从而找到新疗法。简单来说，该公司是先从饮食干预产生的积极结果出发，找到相应的通路和机制，最终找到目标候选物。

在该公司官网可以看到征集生酮饮食和低碳水饮食者粪便样本的公告。在征集页面上，大大的字写着：想了解生酮饮食可能如何影响癫痫、阿尔茨海默氏症、自闭症、痴呆症、偏头痛、抑郁、焦虑、多发性硬化、体重减轻、炎症和癌症吗？

本节参考资料：www.prnewswire.com；bloomscience.com

Evolve和美赞臣母公司RB合作

12月5日，RB 公司（美赞臣母公司）与美国 Evolve BioSystems 公司联合发布了双方合作的新闻，RB 将向其覆盖全美的医院渠道、医护从业者和消费者销售 Evolve 公司面向婴儿的 Evivo 品牌益生菌产品。

我们曾在之前的文章中介绍过 Evolve 公司，该公司手中握有知名的婴儿益生菌菌株长双歧杆菌婴儿亚种 EVC001。Evivo 正是基于该菌株的商业化产品品牌，Evivo 有两种产品形态，一种专供医院所用的瓶装口服液，是益生菌与中链甘油三酯混合物，另一种是家用的益生菌与乳糖混合粉剂。

Evivo 品牌的家用产品

对于 Evolve 公司我们并不陌生，10 月 2 日，我们在《肠道产业》公众号中特别报道了这家公司联合加州大学戴维斯分校起诉雅培公司专利侵权的事件，并在 12 月 8 日特别邀请知识产权专家程淼律师在《肠 · 道》演讲中详解了这个诉讼背后的知识产权博弈逻辑，该演讲已在 12 月 13 日的《热心肠先生》公众号发布。

延伸阅读：

虽然雅培的益生菌产品还未上市即受专利诉讼拦截，最终结果会怎样尚不可知。但毫无疑问，大品牌的合作资源以及对目标市场的影响力对创业公司来说还是一个很大的压力。此次 Evolve 和 RB 达成合作，应该正是基于这一点。

即便是 Evolve 手握专利菌株，且有盖茨基金会、李嘉诚基金会、强生风投公司等众多投资人的加持，甚至帮助拓展了更多国家和地区的市场（今年 5 月份，Evivo 婴儿益生菌产品在香港和新加坡上市），但仍需更多来自市场的助力。

RB 旗下婴儿配方奶粉业务线包括美赞臣和安敏健等旗舰品牌，且已有多年深耕的市场基础，拥有众多医院和医护专业人士的深厚关系，以及庞大的消费群体。这样的强大市场力量应该能大大提升 Evivo 在全美的销售额。

Evivo 品牌的医院线产品

当然，RB 选择与 Evolve 这样的新兴企业合作，除了合作带来的直接收益外，提升其旗下美赞臣营养的婴儿配方奶粉业务线的附加值应该也是一大考虑因素。

Evolve 成立于 2012 年，源于加州大学戴维斯分校健康食品研究所（FFHI），并在超过 10 年的婴儿肠道菌群与母乳成分的研究基础上进行商业化运作。

其专利菌株 EVC001 分离自婴儿肠道，是婴儿肠道中特定的长双歧杆菌婴儿亚种。这种菌通常在自然分娩时从母亲的阴道传递给婴儿，所以剖腹产出生的婴儿是缺失的。同时，母乳含有母乳低聚糖，可以为婴儿的肠道菌群提供食物，并帮助婴儿发育，所以配方奶粉喂养的婴儿的肠道菌群中这种婴儿双歧杆菌也容易缺失。

婴儿双歧杆菌的缺失会造成肠道内 pH 值的增加，而 EVC001 可以有效降低肠道 pH 值，从而帮助抑制致病菌在婴儿肠道内的生长。EVC001 加上能助力其在肠道定植的载体，帮助提高婴儿抗病能力，这正是 Evivo 的产品逻辑。

本节参考资料来源：www.prnewswire.com

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