口腔问题越来越受到人们的关注，口腔市场上护理产品也频出不穷：各类具有抗龋齿、美白效果的牙膏，不同设计和材质的手动牙刷，日益流行的电动牙刷……而近期的研究结果也发现口腔健康不仅关系到口腔，还与整体健康有关，比如糖尿病、心脏病等。其中，口腔菌群是口腔问题的关键之一。口腔菌群失调会引发多种口腔疾病，但是如何能在杀死有害微生物的同时保护有益细菌呢？近期，欧洲的 Koite Health 初创公司推出了一款高科技漱口水产品，该产品搭配光学仪器能够利用光针对性地杀死有害细菌。今天的文章我们将关注口腔健康市场，一同探探 Koite 公司这款新产品背后的玄机。根据 WHO 的数据，超过 60~90%的学龄儿童和近 100%的成年人患有或曾经患有蛀牙；大约 70%的人都经历过不同程度的牙龈炎，约 20%的人遭受了严重的牙龈发炎。数据还显示，约 43%的患者术后会发生种植体周围粘膜炎，22%的患者术后会发生更为严重的种植体周围炎。而未被发现的口腔和慢性感染还可能会进一步导致许多严重疾病的发生，包括心血管疾病、糖尿病和肺癌，并可增加孕妇早产的风险。近年来，微生物组研究的兴起还发现口腔健康与肠道疾病也息息相关，口腔菌群甚至能够通过消化道进入我们的肠道。而在中国，口腔疾病属于高发性病种之一。由于口腔卫生及饮食习惯等因素影响，我国口腔疾病患者居高不下，且随人口数量增长而不断增长。2017 年，我国口腔疾病患者数量达到 6.93 亿人，较上年同比增长 0.43%。截止至 2017 年，中国口腔医疗行业市场规模达到 880 亿元，2008~2017 年十年复合增长率达 18%，预计到 2024 年我国口腔医疗行业市场规模将会超过 1700 亿元。没错，我们小小的口腔背后暗藏着一个千亿级市场。而除了口腔医疗以外，口腔护理产品的市场规模也不断扩大。近年来，电动牙刷以“高效清洁牙齿”收获消费者的芳心。根据《2018 年家电网购分析报告》显示，2018 年电动牙刷的产品零售额比 2017 年增长了八成。根据天猫数据显示，仅电动牙刷一项，在 2019 年“618”开场第一分钟就卖掉 1 万多支，16 小时销量突破 40 万支。除此之外，许多消费者还热衷于购买漱口水、口腔清新剂、水牙线等各类口腔产品。一来口腔问题虽然通常不如其它疾病严重，但是对生活质量会造成巨大影响，可以说口腔健康是快乐生活的基石；二则是口腔问题一旦恶化，所面临的医疗费用十分高昂，所以不如及早做好防护措施。比如龋齿问题，研究发现频繁的碳水化合物摄入可导致口腔菌群失调，增加口腔中的产酸细菌及耐酸细菌，比如变异链球菌、表兄链球菌等，从而诱发龋齿问题1。2018 年，一篇发表在 Science Translational Medicine 上的文章发现，在牙周炎患者中，齿龈附近的口腔组织中记忆性 Th17 细胞增加，而这种增加与口腔菌群的失调有关2。另外，还有研究发现在种牙后，种植体周围微生物群落失调则是很多种植体周围疾病发生的原因，研究发现感染种植体的龈下微生物多样性显著高于健康对照3。基于这些发现，近年来，也有人尝试开始利用益生菌治疗口腔疾病。有临床试验报道，使用动物双歧杆菌乳亚种 HN019 或可辅助治疗慢性牙周炎4。另外还有一项随机对照试验发现，特定的双歧杆菌或可促进牙龈健康。与安慰剂组比较，使用了动物双歧杆菌乳双歧亚种 DN-173010 组的受试者牙菌斑和牙龈炎分数较低，牙周探诊出血较少5。不过由于口腔益生菌食品的制备需要考虑的因素很多，比如益生菌的存活情况、进入口腔后粘附情况等，所以目前对口腔益生菌的研究仍然较少。但是幸运的是，调控微生物的手段不止益生菌一种。最近，一家名为 Koite Health 的公司推出了一种基于光动力疗法（PDT）的口腔护理设备，该设备能够有效杀死有害细菌的同时，保护口腔微生物的多样性。Koite Health 公司是由阿尔托大学和赫尔辛基大学医院（HUS，芬兰最大的医院）的研究人员于 2018 年 9 月共同创建的。公司目前有 4 名员工，已经吸引了 100 万欧元的融资。近期，该公司将推出一款家庭使用的新型高科技漱口水组件，根据官网介绍，该漱口水可以利用光有效杀死变形链球菌和引起牙龈炎的细菌。 “牙科疾病是由细菌群落的共同作用引起的，变形链球菌在龋齿中起着关键作用。对于牙菌斑来说，变形链球菌有点像是首场音乐会的小提琴，它首先粘附在牙齿上，然后为其他细菌打开了大门。”该项产品的开发者之一，赫尔辛基大学医院的研究员 TommiPätilä 说。实际上，虽然刷牙能够保护我们的牙齿，但是通常来说，刷完牙后，还是会留下微小的牙菌斑。而 Koite 公司的这款产品能够帮助我们更好地、更彻底地“消灭”牙菌斑，让你的牙齿更加健康、白皙。该产品拥有两部分：泡腾片形式的 Lumorinse 漱口水和 Lumoral 光照仪器。产品的整个操作过程只有 3 步，耗时不足 15 分钟，建议至少每周进行 2 次：第一步，使用 Lumorinse 漱口水 30 秒。此溶液中包含的光敏物质能够粘附在牙菌斑上，而这种光敏物质一旦被光活化，就能产生抗菌作用；
第二步，使用 Lumoral 仪器光照 10 分钟，激活口腔中的光敏物质；
第三步，拿起你的牙刷刷牙。完成前两步后，你就可以刷掉你看不见的粘附斑块，让牙齿变得更加干净。
该公司表示此产品是一项革命性的抗菌技术，是一种值得长期使用的针对细菌的有效解决方案，因为它安全有效，而且不会形成抗生素耐药性。实际上，牙菌斑是一种细菌性生物膜，为基质包裹的相互粘附或粘附于牙面、牙间或修复体表面的细菌性群体，不能被水冲去。而这层生物膜，可以保护微生物免受外部损害，包括很多的抗菌治疗方法。首先要明确的是，由于耐药性的问题，我们无法使用抗生素。另外，有些人可能知道，一种叫做氯己定的外用抗菌剂，虽然这种物质可以防止牙菌斑，但是长期使用可能会导致牙齿变色甚至降低免疫力。与此同时，我们所使用的方法不能一刀切，即把所有的微生物都杀死。应该要做到在杀灭牙齿上的有害细菌的同时，保证有益菌群的正常生长。而 Koite 公司的这项新技术或能解决上述问题，这项技术叫做双光疗法（Dual-Light）。该疗法结合了光动力疗法（PDT）和抗菌蓝光（aBL）两种新型治疗方法。
PDT 是利用光和光敏剂产生的光动力效应进行疾病诊断和治疗的一种新技术，该疗法可以诱导细胞和微生物失活，其中针对微生物的，被称为抗菌光动力疗法（aPDT）。而光谱在 400~470 纳米的 aBL 是一种创新的非抗生素方法，因致病菌具有内生感光发色团而起到抗菌活性。DRP：用抗菌蓝光杀灭致病菌（综述）
① 光谱在400-470纳米之间的抗菌蓝光是一种新型的非抗生素抗菌技术，因致病菌具有内生感光发色团而起到抗菌活性；② 在体外，抗菌蓝光对医院内致病菌、牙周致病菌、食物来源致病菌、水源致病菌、植物致病菌、动物致病菌、胞内致病菌、细菌内生孢子、分枝杆菌、真菌致病菌、病毒等病原体均有杀伤作用；③ 起始微生物接种量、微生物所处的生长期、微生物悬液的pH值、培养温度、脉冲/连续蓝光、曝光时间、激光强度等参数可影响抗菌蓝光的功效。Antimicrobial blue light inactivation of pathogenic microbes: State of the art
2017-10-13, doi: 10.1016/j.drup.2017.10.002【主编评语】这是系统性介绍利用特定波长的抗菌蓝光来杀灭致病菌的综述，值得认真阅读，绝对涨知识，强烈推荐！（@szx）
目前这两种方法均已被引入口腔治疗，成为牙周炎机械性清创术的新型辅助治疗方法。
而 Koite 公司的研究发现，结合 aBL 和 aPDT 比单一使用其中一种方法的杀菌效率要更高，也比使用单独抗菌剂氯己定的效果要好6。而且该研究还发现如果将 aPDT 重复作用于变形链球菌生物膜时，生物膜会逐渐产生适应性，提高变形链球菌的生存能力。但是如果将 aBL 与 aPDT 同时使用，进行双光治疗可以阻止这种效应，显著提高抗菌效果，并具有持续作用。
另外，我们所关注导致龋齿的变形链球菌由于缺乏过氧化氢酶，所以无法保护自己免受光动力作用，因此十分适用于这种光学疗法。研究发现，在变形链球菌未形成牙菌斑之前，小剂量的光学疗法就能杀死它们，而形成菌斑后，只需要增加光剂量即可发挥良好的抗菌效果。而为了保护口腔微生物的多样性，在采用上述方法的时候，Koite 公司选择了一种对变形链球菌有效的光敏分子，并对该分子的结构进行修改，使其能够很好地粘附在菌斑表面。另外，研究团队还仔细探究并选择了合适的光波长，而其 Lumoral 仪器的烟嘴外观能够保证光线直接导向牙齿的表面。当然，该产品也在人类受试者上进行了测试，方法是每天处理一次在口腔一侧的犬齿，而另一侧的犬齿不作任何处理作为对照。结果发现，经处理的口腔侧面的牙菌斑形成和其他牙龈疾病的标志较少。研究口腔健康与癌症关系的赫尔辛基大学教授 Jukka Meurman 和 Timo Sorsa 也参与了该产品的测试。目前，很多的口腔护理和治疗都需要前往牙科诊所。就光疗法而言，实际上牙医已经在临床上十分熟悉，但是 Koite 公司的这款产品首次提供了光疗法的家用产品。Koite 公司的另一位创始人 Sakari Nikinmaa 表示：“虽然牙齿护理通常比以前更好，但是全球口腔疾病的费用约为 4420 亿美元。”正如前文的数据所显示，口腔健康是一个巨大的市场，所以家用口腔护理产品具有良好的市场潜力。而 Koite 公司推出的这款产品可能不仅适用于普通人，还适合患有牙菌病、慢性疾病或因例如关节炎引起的牙齿健康问题的人，以及特殊人群儿童和癌症患者，所以其用户的适用范围会更为广泛。Sakari Nikinmaa 表示：“我们特别希望我们开发的产品有助于维持接受强化治疗的癌症患者的口腔健康，并预防糖尿病患者的牙龈炎。糖尿病导致牙龈炎的风险增加 10 倍。当然，该产品还适用于日常牙齿清洁和口腔健康维护。”目前，已经可以在该公司的官网上进行产品的预订，不过尚未公布该产品的最终价格。（滑动下方文字查看）
1.Lin,Tzu-Hsing, Chih-Hui Lin, and Tzu-Ming Pan. "The implication of probioticsin the prevention of dental caries." Applied microbiology andbiotechnology 102.2 (2018): 577-586.2.Dutzan,Nicolas, et al. "A dysbiotic microbiome triggers TH17 cells to mediateoral mucosal immunopathology in mice and humans." Science translationalmedicine 10.463 (2018): eaat0797.3.Zheng,Hui, et al. "Subgingival microbiome in patients with healthy and ailingdental implants." Scientific reports 5 (2015): 10948.4.Invernici,Marcos M., et al. "Effects of Bifidobacterium probiotic on the treatmentof chronic periodontitis: A randomized clinical trial." Journal ofclinical periodontology 45.10 (2018): 1198-1210.5.Kuru,Bahar Eren, et al. "The influence of a Bifidobacterium animalis probioticon gingival health: a randomized controlled clinical trial." Journal ofperiodontology 88.11 (2017): 1115-1123.6.Nikinmaa,Sakari, et al. "Dual-light photodynamic therapy administered dailyprovides a sustained antibacterial effect on biofilm and prevents Streptococcusmutans adaptation." bioRxiv (2020).7.https://koitehealth.com/