北大郑乐民团队突破：全新的促脂肪肝肠道菌群代谢产物！| 热心肠日报

今天是第1382期日报。

北大郑乐民团队突破：全新的促脂肪肝肠道菌群代谢产物！

Gastroenterology[IF:19.233]

① 肠道菌群代谢物N,N,N-三甲基-5-氨基戊酸（TMAVA）及其前体三甲基赖氨酸（TML），在脂肪肝患者血液中升高；② 粪肠球菌和铜绿假单胞菌可将TML代谢为TMAVA；③ 小鼠TMAVA处理可加重高脂喂养诱导的脂肪肝、引起菌群失调和不耐寒；④ TMAVA可结合并抑制γ-丁酰甜菜碱羟化酶（BBOX）抑制内源性肉碱合成，使小鼠体内肉碱水平降低，导致肝脏线粒体脂肪酸氧化减少，同时脂肪组织脂解增多，引起游离脂肪酸在肝脏积累；⑤ BBOX敲除小鼠在高脂喂养下同样出现体内肉碱缺乏、脂肪肝；⑥ 外源性补充肉碱可逆转TMAVA诱导的小鼠肝脏脂肪病变。

TMAVA, a Metabolite of Intestinal Microbes, Is Increased in Plasma From Patients With Liver Steatosis, Inhibits γ-butyrobetaine Hydroxylase, and Exacerbates Fatty Liver in Mice
02-25, doi: 10.1053/j.gastro.2020.02.033

【主编评语】肠道菌群可影响非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发生和发展，但其背后的机制（特别是菌群代谢产物在其中的作用）仍需深入揭示。Gastroenterology最新发表了来自北京大学郑乐民团队的研究，通过队列研究和小鼠试验发现，一种新的肠道菌群代谢产物TMAVA（N,N,N-三甲基-5-氨基戊酸）能通过影响肉碱合成和后续的脂肪酸氧化，来加重脂肪肝。这些发现为肠道菌群如何影响脂肪肝发生提供了一种新机制，也提示补充肉碱和靶向调节菌群或是治疗脂肪肝的新思路。（@mildbreeze）

Nature：全面分析菌群对宿主代谢组的影响，发现新型结合型胆汁酸

Nature[IF:43.07]

① 对比无菌和有菌小鼠29个器官的代谢组，发现菌群影响了所有器官（尤其是肠道）的化学特征，主要促进分解代谢；② 鉴定出小肠中的3种菌群产生的氨基酸结合型胆酸（Phe-chol，Tyr-chol，Leu-chol），其中氨基酸通过酰胺键连接至胆盐主链，是菌群胆汁酸代谢的新机制；③ 这3种新型结合型胆汁酸也存在于人类中，在炎症性肠病和囊性纤维化患者中富集；④ 这3种胆汁酸可激活人细胞的FXR受体，给小鼠灌胃后可减少肝脏胆汁酸合成的FXR靶基因表达。

Global chemical effects of the microbiome include new bile-acid conjugations
02-26, doi: 10.1038/s41586-020-2047-9

【主编评语】在宿主与微生物的共生系统中，菌群产生的大量生物活性分子，对宿主生理具有不可忽视的影响。Nature最新发表的一项研究，用质谱信息学和数据可视化方法，系统性分析了菌群对小鼠代谢组的影响，意外地发现了一类新型的氨基酸结合型胆汁酸，代表了菌群的第5种胆汁酸代谢机制。研究者通过使用Mass Spectrometry Search Tool分析了上千个公开的数据集，确认了这些胆汁酸也存在于人类中，并且在炎症性肠病和囊性纤维化患者中更常见。细胞和小鼠试验表明，这些胆汁酸可能通过作用于FXR通路影响宿主生理。该研究为用代谢组学方法研究菌群-宿主互作带来新启示。（@mildbreeze）

国内团队：肠道菌群介导高盐饮食诱导的高血压

Circulation Research[IF:15.862]

① 移植健康大鼠的粪便菌群可显著降低高盐饮食诱导的高血压（hSIH）大鼠的血压，而移植hSIH大鼠的粪便菌群可显著升高健康大鼠的血压；② 高盐饮食显著改变了大鼠的肠道菌群组成，降低了脆弱拟杆菌及肠道中的花生四烯酸水平，从而增加血清及肠道中的皮质酮水平以促进血压的提升；③ 在高血压患者中也可发现，粪便中的脆弱拟杆菌YCH46显著减少，血清及肠道中的皮质酮水平显著升高。

Intestinal Flora Modulates Blood Pressure by Regulating the Synthesis of Intestinal-Derived Corticosterone in High Salt-Induced Hypertension
02-13, doi: 10.1161/CIRCRESAHA.119.316394

【主编评语】肠道菌群与高盐饮食诱导的高血压相关，但背后的机制尚不清晰。来自山东大学齐鲁医院的张群业团队及山东省立医院的王哲团队在Circulation Research上发表的一项最新研究，报道了肠道菌群介导高盐饮食诱导高血压产生的机制：高盐饮食通过改变肠道菌群的组成及代谢，减少脆弱拟杆菌，从而提升皮质酮水平以促进高血压，而脆弱拟杆菌可通过其代谢产物花生四烯酸抑制皮质酮的产生。（@沈志勋）

Cell子刊：致病共生菌如何从“共生”迈向“致病”

Cell Host and Microbe[IF:15.753]

① 果蝇肠腔内尿苷水平较高，致病菌能通过核苷水解酶（NH）将尿苷转化为尿嘧啶和核糖；② 尿苷衍生的尿嘧啶可激发宿主双氧化酶（DUOX）产生抗微生物的活性氧；③ 尿苷衍生的核糖可作为信号分子，诱导细菌群体感应（QS）和毒力基因表达；④ NH和NupC等核苷酸代谢相关基因存在于致病菌而非共生菌中，敲除这些基因会阻断QS以及共生菌向致病菌的转化，而给共生菌引入NH基因则会使其致病；⑤ 细菌核苷分解代谢是共生菌向致病菌转化的关键因素。

Bacterial Nucleoside Catabolism Controls Quorum Sensing and Commensal-to-Pathogen Transition in the Drosophila GutBacterial Nucleoside Catabolism Controls Quorum Sensing and Commensal-to-Pathogen Transition in the Drosophila Gut
02-19, doi: 10.1016/j.chom.2020.01.025

【主编评语】肠道内存在一些致病共生菌，大多数情况下“安分守己”，但在某些情况下（特别是当它们成为优势菌时）会转化为致病菌引发疾病，然而目前尚不清楚究竟有哪些因素驱动了这种转化。Cell Host and Microbe近期发表的一项果蝇研究发现，致病共生菌能将肠道内的尿苷分解代谢为尿嘧啶和核糖，会促进细菌间的群体感应和毒力基因表达，从而使得其特性从共生向致病转变。这些发现对于研究宿主-菌群之间的相互作用有参考意义。（@mildbreeze）

Cell子刊：发育不良儿童的肠道噬菌体特征

Cell Host and Microbe[IF:15.753]

① 发育不良儿童的肠道菌群发生改变，变形菌门丰度增高；② 分析孟加拉国38月龄以下发育不良儿童的肠道菌群和噬菌体，发现其噬菌体组成与正常儿童明显不同；③ 正常儿童中温和噬菌体更多，发育不良儿童的肠道细菌有更多的与疾病和代谢相关的特征；④ 体外交叉感染实验表明，低龄（≤23月龄）儿童的噬菌体可影响菌群的组成和数量，发育不良儿童的噬菌体可使健康儿童肠道菌群的变形菌门丰度增加；⑤ 研究提示噬菌体或参与了发育不良儿童的菌群变化。

Bacteriophages Isolated from Stunted Children Can Regulate Gut Bacterial Communities in an Age-Specific Manner
02-12, doi: 10.1016/j.chom.2020.01.004

【主编评语】发育不良在全球范围内影响约22%的5岁以下儿童，这些患儿的肠道菌群以变形菌门细菌增多为特征，但尚不清楚其肠道噬菌体的特征和作用。Cell Host and Microbe近期发表的一项研究，对比了不同年龄段的发育不良患儿与正常儿童的肠道菌群和噬菌体组成，发现低龄儿（≤23月龄的未断奶的婴幼儿）的肠道噬菌体有更强的调控肠道细菌的能力，表明噬菌体或许参与了发育不良患儿的肠道菌群改变，提示对发育不良儿童进行早期肠道菌群干预可能更加有效。（@mildbreeze）

Cell子刊：FDA如何对FMT进行监管？（观点）

Cell Host and Microbe[IF:15.753]

① 可通过健康问卷、血液和粪便检测，确定粪便捐献者的健康状况；② 适时测试供体血液和粪便是否含病原体，以确定粪便供体，并最大限度减少遗漏感染或病原菌短暂定植的可能性；③ FMT应考虑给药方式，如胶囊给药，并保护对疾病有治疗作用的细菌种类；④ 收集和处理粪便应避免氧气暴露，粪便冷冻或冻干时，要考虑缓冲液、温度和允许的储存时间等条件，确保产品有效；⑤ 测定FMT产品中活菌总数以检测其效力，并把该指标作为产品稳定性指征之一。

Regulatory Considerations for Fecal Microbiota Transplantation Products
02-12, doi: 10.1016/j.chom.2020.01.018

【主编评语】Cell Host and Microbe最近发表了来自FDA工作人员的观点文章，对FDA关于FMT的监管，以及FMT供体筛选和FMT制备时需考虑的因素进行了讨论。FDA旨在确保FMT产品在临床试验中的安全性。推荐阅读。（@nana）

Lancet子刊：全球的FMT研究分布不均

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:12.856]

① 全球范围的FMT研究分布不平衡，搜索世卫组织国际临床试验注册平台，了解FMT研究的地理分布和病人年龄；② 共检索到384个FMT研究，2010-2019年，FMT研究数量增多，治疗的疾病种类也更多样化，包括艰难梭菌感染、IBD、癌症和代谢性疾病等；③ 研究多分布在北美、西欧和东亚，98项在美国， 84项在中国，仅1项在非洲；④ 成年人为主要研究对象，0至5岁儿童仅24项，6至17岁青壮年仅44项；⑤ 除中国的针对IBD的研究外，FMT研究主要集中于高收入国家。

Global disparities in faecal microbiota transplantation research
03-01, doi: 10.1016/S2468-1253(19)30452-2

【主编评语】Lancet Gastroenterology & Hepatology发表的一篇短文章，概括了粪菌移植（FMT）相关的研究在全球范围内的分布情况及病人年龄，发现FMT研究主要集中于高收入国家，治疗对象主要为成年人，同时提出，未来FMT研究应加大中低收入国家获得试验性微生物组治疗的机会。（@nana）

华中农大团队：桑黄多糖调节肠道菌群，改善大鼠胰岛素抵抗

FASEB Journal[IF:5.391]

① 口服桑黄多糖提取物（PLPE）或二甲双胍8周，可降低2型糖尿病大鼠模型的口服葡萄糖耐受及胰岛素耐受；② PLPE和Met可降低系统性炎症，通过抑制JNK和NF-κB活化，恢复肝脏胰岛素信号；③ PLPE和Met通过增加肠道中的产短链脂肪酸（SCFA）细菌的丰度，抑制条件致病菌，恢复肠道菌群失调，提高肠道中SCFA浓度，同时可降低肠道通透性；④ SCFA可维护肠道屏障功能，降低血液中的脂多糖含量，从而降低系统性炎症，改善胰岛素抵抗。

Phellinus linteus polysaccharide extract improves insulin resistance by regulating gut microbiota composition
2019-11-28, doi: 10.1096/fj.201901943RR

【主编评语】桑黄是一种中药，其实质是多孔菌科真菌火木层孔菌的子实体。来自华中农业大学的梅余霞团队在FASEB Journal上发表的一项最新研究，发现桑黄多糖提取物可改善2型糖尿病大鼠模型的葡萄糖耐受及胰岛素耐受，且效果与二甲双胍类似。机制上，桑黄多糖提取物可能通过调节肠道菌群组成，增加肠道短链脂肪酸水平，以改善肠道屏障功能并降低炎症。（@沈志勋）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，沈志勋，楸楸，this little piggy，nana，王文东

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