《柳叶刀》：人工智能预测大肠癌预后，助力个体化治疗 | 热心肠日报

今天是第1379期日报。

Lancet：用机器学习研发大肠癌预后标志物

Lancet[IF:59.102]

① 用深度学习分析结直肠癌患者肿瘤组织H&E染色切片图像，开发用于预后预测的生物标志物；② 训练、调试、测试和检验队列，分别包括828、1645、920和1122例患者；③ 在验证队列的初步分析中，该生物标志物的不良预后与良好预后的危险比为3.84；④ 对已建立的、单变量（pN分级、pT分级、淋巴管浸润和静脉血管浸润）分析具有显著性的预后标志物进行调整后，该危险比为3.04；⑤ 该标志物可改进对患者预后的风险分层，或能指导辅助疗法选择。

Deep learning for prediction of colorectal cancer outcome: a discovery and validation study
02-01, doi: 10.1016/S0140-6736(19)32998-8

【主编评语】在结直肠癌（CRC）的治疗中，需要进一步改善预后标志物来对早期CRC患者进行分层，以完善辅助治疗的选择。最新发表在Lancet的研究旨在通过使用深度学习直接分析常规扫描的苏木精和伊红染色切片，建立原发性CRC切除术后患者预后生物标志物——DoMore-v1-CRC分类器。该方法已在大量独立的患者群体中进行了广泛评估，与已建立的分子和形态学预后标志物相关并优于它们，并在不同的肿瘤阶段到一致的结果。生物标志物将II期和III期患者划分为足够明确的预后组，能帮助避免在非常低的风险组中进行治疗，并确定哪些患者将受益于更强化的治疗方案，该生物标志物将可能用于指导辅助治疗的选择。（@楂小夭）

中南大学团队：YAP1促大肠癌新机制

Advanced Science[IF:15.804]

① YAP1是一种转录共激活因子，促进肿瘤发生，但YAP1如何调控肿瘤中lncRNA仍不清楚；② YAP1靶基因——长非编码RNA LINC00152——在人结直肠癌（CRC）组织中高表达，且YAP1在转录水平调控LINC00152表达；③ 体内外实验证实LINC00152在CRC中具有致癌作用；④ LINC00152作为内源性RNA，与miR-632、miR-185-3p形成竞争关系，调控FSCN1的表达，从而促进CRC的恶性增殖和转移；⑤ 靶向YAP1/LINC00152/FSCN1能抑制CRC进展。

Targeting YAP1/LINC00152/FSCN1 Signaling Axis Prevents the Progression of Colorectal Cancer
2019-12-05, doi: 10.1002/advs.201901380

【主编评语】作为一种转录辅助激活因子，Yes相关蛋白1 （YAP1）在肿瘤发生中的作用已被证实。然而，YAP1调节的长链非编码RNA（lncRNA）在肿瘤中的作用机制尚不清楚。来自中南大学的马健和Xiayu Li研究团队最新发表在Advanced Science的研究发现YAP1相关性长非编码RNA LINC00152在人结直肠癌（CRC）组织中高表达，具有致癌作用，而YAP1在转录水平调控LINC00152表达。机制上，LINC00152作为内源性RNA，与miR-632、miR-185-3p形成竞争关系，调控FSCN1的表达，从而促进CRC的恶性增殖和转移。这一发现为CRC中的“YAP1-lncRNA”提供了一种新的调控模式，从而产生了一个新的“YAP1/LINC00152/miR‐632‐miR‐185‐3p/FSCN1”视角，以探索CRC中YAP1的促癌机制。（@楂小夭）

靶向特定lncRNA或可治疗结直肠癌

Gut[IF:17.943]

① 在4个队列的349份结直肠癌肿瘤样本中发现，FLANC（一种新型灵长类动物特异性的长非编码RNA）的表达显著升高；② FLANC的表达与结直肠癌患者的总生存期显著相关，高FLANC表达的结直肠癌患者的总生存期显著降低；③ 在结直肠癌小鼠模型中，FLANC促进肿瘤细胞的生长、迁移、血管生成及转移，使用携带特定siRNA的纳米颗粒靶向FLANC可显著减少肿瘤的转移；④ 机制上，FLANC上调STAT3的磷酸化水平，并诱导VEGFA的过表达。

Therapeutic potential of FLANC, a novel primate-specific long non-coding RNA in colorectal cancer
01-27, doi: 10.1136/gutjnl-2019-318903

【主编评语】来自Gut上发表的一项最新研究，在4个不同的结直肠癌患者队列中发现，一种新型灵长类动物特异性的长非编码RNA——FLANC的表达在肿瘤组织中上调，且FLANC的高表达与患者较低的总生存期相关。在小鼠模型中，靶向FLANC的siRNA可显著减少结直肠癌的转移。机制上，FLANC通过STAT3/VEGFA信号通路诱导血管新生。结果提示，FLANC或可作为结直肠癌的潜在治疗靶点。（@szx）

Lancet子刊：TAS-102联合贝伐珠单抗治疗化疗耐药的转移性结直肠癌

The Lancet Oncology[IF:35.386]

① 纳入93名化疗耐药的转移性结直肠癌患者，47名接受曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）单药治疗，46名接受TAS-102联合贝伐单抗治疗；② 联合治疗组的中位无进展生存期为4.6个月，显著高于TAS-102单药治疗组的2.6个月；③ 最常见的3级或更严重的不良事件是中性粒细胞减少症，TAS-102单药治疗组发生率为38%，联合治疗组发生率为67%；④ TAS-102单药治疗组的严重不良事件发生率为45%，联合治疗组发生率为41%；⑤ 无死亡事件与治疗相关。

TAS-102 with or without bevacizumab in patients with chemorefractory metastatic colorectal cancer: an investigator-initiated, open-label, randomised, phase 2 trial
01-27, doi: 10.1016/S1470-2045(19)30827-7

【主编评语】在转移性结直肠癌中，曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）对比安慰剂可显著改善患者的总生存期。The Lancet Oncology上发表的一项2期临床试验结果，在93名化疗耐药的转移性结直肠癌患者中，相比于接受TAS-102单药治疗，TAS-102联合贝伐珠单抗治疗可显著延长患者的无进展生存期。（@szx）

Cell子刊：丙酮醛清除剂逆转大肠癌耐药性

Cell Reports[IF:7.815]

① KRAS突变的人结直肠癌（CRC）组织和细胞系中存在丙酮醛（MGO）二羰基应激；② 相比同基因型的CRC细胞，KRASG12V细胞具有更强的糖分解能力，且产生更多MGO；③ CRC细胞中，MGO应激通过PI3K和mTORC2诱导AKT激活，MGO清除剂可逆转该现象；④ KRASG12V细胞中，高MGO-糖化Hsp27（MGO-Hsp27）可维持AKT活化；⑤ AKT活化抑制剂肌肽可抑制KRASG12V肿瘤细胞体内外增殖，并增强其对西妥昔的敏感性；⑥ 诱导MGO应激使对西妥昔单抗敏感的LIM1215细胞产生耐药。

Methylglyoxal Scavengers Resensitize KRAS-Mutated Colorectal Tumors to Cetuximab
02-04, doi: 10.1016/j.celrep.2020.01.012

【主编评语】西妥昔单抗抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体的应用开启了大肠癌靶向个性化治疗的时代。但该治疗方法在KRAS突变体中已明确显示出较差的应答率，该现象甚至在大多数KRAS野生型肿瘤中也能观察到。因此，基于突变谱的病人选择仍然存在问题。最新发表在Cell Reports的研究发现KRAS突变的人结直肠癌（CRC）组织和细胞系中存在丙酮醛（MGO）二羰基应激，MGO应激通过PI3K和mTORC2诱导AKT激活。使用MGO清除剂可重塑KRASG12V肿瘤细胞对西妥昔单抗的敏感性。本研究建立了MGO和AKT激活之间的联系，并将此单一代谢产物作为解决CRC中EGFR靶向治疗耐药的潜在靶点。（@楂小夭）

微生物组如何影响癌症进程和疗效？（观点）

Trends in Cancer[IF:8.884]

① 微生物组或通过影响血浆代谢物水平、中枢神经系统、机体奖励机制及对药物的反应等代谢途径间接影响癌症；② 定植于肿瘤组织或与原发瘤共同迁移至转移灶的共生菌或直接影响癌症进程和治疗，但机制尚不明确；③ 了解微生物、免疫和癌症之间的复杂反馈，以及它们对免疫治疗的影响需要多学科方法和系统视角；④ 放疗、化疗、骨髓移植等癌症治疗损害原有微生物组并导致各种并发症，因此癌症治疗后的微生物组重建对疗效的提高至关重要。

The Cancer Microbiome: Distinguishing Direct and Indirect Effects Requires a Systemic View
02-07, doi: 10.1016/j.trecan.2020.01.004

【主编评语】微生物组或影响癌症进展和治疗反应，但具体作用尚不清楚，需要更多的研究。最新发表在Trends in Cancer的观点文章详细分析了微生物组对癌症进程和治疗的直接或间接影响方式。微生物组与癌症之间的互作是两个复杂系统的互作，或需引入系统生物学的方法进行分析。目前已有一些改变恢复癌症患者微生物组的治疗方法正在进行试验，但仍需要进一步探究以更好地治疗癌症。（@楂小夭）

Cell子刊：抗氧化蛋白如何动态调控胰腺癌发展？

Cancer Cell[IF:23.916]

① KRAS驱动的胰腺癌中，Tigar缺失使活性氧（ROS）水平增加、限制肿瘤早期进程；② 胰腺导管腺癌（PDAC）中Tigar缺失有助于Erk信号激活，促进肿瘤转移并降低小鼠生存率；③ TIGAR缺失导致的ROS增加可促进间质转换、增加侵袭能力，调节ROS水平可使癌细胞在两种表型间切换；④ Tigar缺失时，使用抗氧化剂NAC可降低PDAC小鼠肺转移；⑤ 侵袭前细胞中，TIGAR限制ROS水平并促进机体存活，侵袭性原发瘤进展伴随TIGAR水平下降，而转移灶中TIGAR水平升高。

Dynamic ROS Control by TIGAR Regulates the Initiation and Progression of Pancreatic Cancer
01-23, doi: 10.1016/j.ccell.2019.12.012

【主编评语】许多研究和临床试验表明活性氧（ROS）既能增强也能延缓肿瘤的进展。最新发表在Cancer Cell的研究旨在阐明ROS在胰腺导管腺癌（PDAC）发展中的作用。该研究发现抗氧化蛋白TIGAR对ROS的限制对肿瘤前期的发展至关重要，而对ROS的促进可通过激活ERK来促进肿瘤转移。ROS对肿瘤侵袭性的影响是可逆的，可经历一个动态转化过程，从增殖型转为侵袭型，再转为增殖型。该研究使ROS在癌症进程中的复杂性合理化，或将有助于指导抗氧化剂在癌症治疗中的使用。（@楂小夭）

华中科技大学潘安团队：近200万人数据揭示，健康生活方式降低癌症发病及死亡风险

British Journal of Cancer[IF:5.416]

① 纳入研究生活方式因素与癌症发病率/死亡率的关联的81项前瞻性队列研究；② 生活方式因素主要包括吸烟、饮酒、体育锻炼、超重/肥胖、饮食、睡眠时长等，部分研究还关注了室内空气污染、母乳、热茶摄入等因素；③ 相比于采用最不健康生活方式的个体，采用最健康生活方式的个体患癌症的风险比为0.71，癌症死亡率的风险比为0.48；④ 最健康的生活方式可降低17-58%的膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、肾癌、肝癌、肺癌、胃癌风险。

Combined lifestyle factors, incident cancer, and cancer mortality: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies
02-10, doi: 10.1038/s41416-020-0741-x

【主编评语】来自华中科技大学的潘安团队在British Journal of Cancer上发表的一项荟萃分析结果，对81项前瞻性队列研究（涉及近190万人）进行总结后发现，健康的生活方式（包括健康饮食习惯、不吸烟、限制饮酒、控制体重、体育锻炼等）与更低的癌症发病率及癌症死亡率相关，且健康的生活方式可能不同程度地降低多种癌症的发病率。（@szx）

感谢本期日报的创作者：楂小夭，爱的抉择，szx，王文东，机智少女617(ꈍᴗꈍ)，祁玉丽

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