西农+华大突破：轻断食经"菌群-代谢物-脑"轴改善糖尿病 | 热心肠日报

今天是第1374期日报。

西农+华大NC新文：轻断食调节"菌群-代谢物-脑"轴，减少糖尿病脑损伤

Nature Communications[IF:11.878]

① 2型糖尿病小鼠进行28天间歇性禁食（IF），不仅改善了代谢表型，还经菌群-代谢物-脑轴发挥了神经保护作用，改善行为障碍；② IF可增强大脑海马中的线粒体生成和能量代谢基因表达，改变肠道菌群组成，改善与认知功能相关的菌群代谢物水平；③ 鉴定出IF相关的菌群、代谢物和大脑基因表达之间的多个关联；④ 肠道菌群部分介导IF的神经保护作用，补充3-吲哚丙酸、5-羟色胺、短链脂肪酸或牛磺熊去氧胆酸等菌群代谢物也可改善糖尿病小鼠认知功能。

Gut microbiota mediates intermittent-fasting alleviation of diabetes-induced cognitive impairment
02-18, doi: 10.1038/s41467-020-14676-4

【主编评语】2型糖尿病（T2D）可引起多种并发症，包括认知衰退等神经疾病。间歇性禁食（IF）是一种周期性的禁食方法，可有效改善代谢，减轻胰岛素抵抗等T2D症状，在一些动物模型中也显示出神经保护和改善认知的作用，但IF对T2D相关认知障碍的影响仍不清楚。Nature Communications最新发表了西北农林科技大学刘学波团队、深圳华大农业应用研究院赵山岑团队与瑞典查尔姆斯理工大学施琳等的合作研究，西北农林科技大学刘志刚和华大代晓霜为共同第一作者。该研究通过多组学技术（肠道菌群、血浆代谢组、大脑转录组）结合行为测试等方法，综合分析了IF对T2D模型小鼠的认知损伤的影响和机制。研究表明，IF引起的小鼠肠道菌群结构和菌群代谢产物改变，可增强大脑海马的线粒体生成和能量代谢、保护神经突触结构，从而减轻糖尿病小鼠的认知和空间记忆障碍。这种“肠道菌群-代谢物-脑”轴的神经保护机制，为调节肠道菌群改善代谢相关的神经退行性疾病带来了新启示。（@mildbreeze）

Nature子刊：禁食激活肝脏自噬和脂质降解，与表观遗传有什么关系？

Nature Communications[IF:11.878]

① 禁食诱导的FGF21信号可活化小鼠肝脏中的组蛋白去甲基化酶JMJD3，通过降低抑制基因转录的H3K27me3修饰水平，使自噬基因表达整体上调，增强肝脏自噬和脂质降解；② 机制上，FGF21信号活化PKA，使JMJD3在Thr-1044发生磷酸化，促进其进入细胞核并与核受体PPARα互作，进而通过表观遗传机制激活自噬基因转录；③ 补充FGF21可改善肥胖小鼠的自噬缺陷和脂肪肝，该作用依赖于JMJD3；④ 脂肪肝患者肝脏中，JMJD3和关键自噬基因的表达明显降低。

Fasting-induced FGF21 signaling activates hepatic autophagy and lipid degradation via JMJD3 histone demethylase
02-10, doi: 10.1038/s41467-020-14384-z

【主编评语】禁食可以诱导肝脏自噬，促进脂质降解、维持能量平衡，Nature Communications近期发表的一项研究揭示了这一过程的表观遗传调控机制。该研究表明，禁食诱导的成纤维细胞生长因子21（FGF21）信号，可活化组蛋白去甲基化酶JMJD3，导致组蛋白去甲基化作用介导的自噬基因激活。这些发现或能为治疗脂肪肝提供新的靶点。（@mildbreeze）

膳食纤维，而非脂肪，调节肠道菌群

Microbiome[IF:10.465]

① 幼龄和老年小鼠由正常饲料转换成低脂低可溶性纤维饲料，再维持或转换成高脂低纤维饲料，干预4周后小鼠体重均增加，且与年龄和性别相关；② 低纤维饮食显著改变小鼠的肠道菌群组成和多样性，主要表现在与年龄和性别相关的拟杆菌门减少以及梭菌和变形菌门增多；③ 对比低脂和高脂的低纤维饮食，小鼠肠道菌群无显著差异，说明纤维是引起菌群变化的主要因素；④ 可溶性纤维可能影响菌群代谢物，进而参与调节代谢、免疫、行为和神经生物学结果。

It's the fiber, not the fat: significant effects of dietary challenge on the gut microbiome
02-11, doi: 10.1186/s40168-020-0791-6

【主编评语】文章通过膳食切换的方法，研究了食物中可溶性膳食纤维和脂肪含量对小鼠菌群的影响。研究结果表明膳食纤维，而不是脂肪，是肠道菌群改变的主要推动力。并且，小鼠肠道菌群的具体改变与自身的年龄和性别相关。在小鼠肠道菌群研究的实验设计上，文章指出对照食物的选择非常重要，可能会影响相关结论的解读。（@兵兵）

囊性纤维化患者的宿主-肠道菌群互作

Genome Medicine[IF:10.886]

① 囊性纤维化（CF）中，宿主-微生物互作的改变可能在其并发症早发性大肠癌的发病机制中起关键作用；② 与健康对照者相比，CF患者结肠粘膜中1543个宿主基因表达改变，其功能多与胃肠道和结直肠癌症以及免疫反应相关；③ CF患者肠道微生物多样性降低，产丁酸细菌如瘤胃球菌科和丁酸单胞菌属丰度降低，放线菌门和梭菌属等类群丰度升高；④ 鉴定出LCN2和DUOX2等大肠癌相关基因，其表达与大肠癌相关细菌（如瘤胃球菌科和韦荣球菌属）丰度有关。

Interactions between the gut microbiome and host gene regulation in cystic fibrosis
01-28, doi: 10.1186/s13073-020-0710-2

【主编评语】囊性纤维化（CF）是白种人中常见的常染色体隐性遗传病，早发性大肠癌是CF患者的一个潜在并发症。Genome Medicine近期发表的一项研究，分析了CF患者结肠粘膜的基因表达和菌群组成的变化，以及二者间的关联，表明宿主-微生物互作可能在CF大肠癌的发病机制中有关键作用。这些结果为CF患者的大肠癌风险预测，提供了潜在的生物标志物。（@mildbreeze）

Cell子刊：霍乱弧菌与共生菌互作，抑制果蝇肠屏障修复

Cell Reports[IF:7.815]

① 霍乱弧菌VI型分泌系统（T6SS）促进受感染果蝇肠上皮的脱落；② 感染果蝇肠道损伤，但IPCs（肠道祖细胞）未增殖，上皮细胞未更新；③ T6SS存在时，果蝇IPCs对霍乱弧菌的转录反应改变，上皮细胞更新关键通路（如EGF和JAK/STAT）的mRNA表达下调、细胞周期基因水平降低、IPCs增殖减少且分化受损；④ 霍乱弧菌T6SS与果蝇多种肠道菌（巴氏醋杆菌，短乳杆菌，植物乳杆菌）、而非单一肠道菌互作，抑制肠上皮修复；⑤ 抗生素处理后可恢复肠上皮再生。

Vibrio cholerae-Symbiont Interactions Inhibit Intestinal Repair in Drosophila
01-28, doi: 10.1016/j.celrep.2019.12.094

【主编评语】病原体介导的肠上皮损伤能激活祖细胞的代偿性生长和分化修复程序，加速细胞生长、补充受损组织，以维持屏障的完整性，但我们对病原菌-共生菌相互作用对祖细胞生长的影响知之甚少。Cell Reports的研究发现，肠道病原体霍乱弧菌对肠上皮组织有广泛的损伤，并能阻断果蝇祖细胞的关键生长和分化途径。这种作用由霍乱弧菌VI型分泌系统(T6SS)与果蝇复杂共生菌之间的互作介导，且能通过抗生素清除果蝇肠道菌恢复受损肠道上皮再生。本研究结果强调了肠道免疫应答中病原菌-共生菌相互作用的重要性，及T6SS对霍乱弧菌感染的影响。（@nana）

国内团队：丁酸盐预防小鼠动脉粥样硬化的机制

British Journal of Pharmacology[IF:6.583]

① 在载脂蛋白E缺乏（ApoE-/-）小鼠模型中，丁酸盐可抑制高脂饮食诱导的动脉粥样硬化和肝脂肪变性，但不改变小鼠的体重增加；② 经丁酸盐处理的小鼠肠道菌群多样性增加，丁酸盐通过调节参与脂质/糖代谢的基因表达，在肝脏中表现出代谢调节效应；③ 机制上，丁酸盐通过Sp1通路上调巨噬细胞中ABCA1的表达和胆固醇的外排，从而改善动脉粥样硬化；④ 丁酸盐介导了对机体代谢的改善，补充丁酸盐有望防治高脂饮食引起的动脉粥样硬化。

Butyrate protects against high‐fat diet‐induced atherosclerosis via up‐regulating ABCA1 expression in apolipoprotein E‐deficiency mice
2019-11-25, doi: 10.1111/bph.14933

【主编评语】中国医学科学院医药生物技术研究所的洪斌团队在British Journal of Pharmacology上发表的一项最新研究，在高脂饮食喂养的ApoE-/-小鼠模型中，丁酸盐可通过上调巨噬细胞中ABCA1的表达，促进巨噬细胞的胆固醇外排，以抑制动脉粥样硬化及肝脏脂肪变性，并可调节肠道菌群。（@szx）

国内团队：尿石素B对心肌缺血/再灌注损伤的保护作用

Pharmacological Research[IF:5.574]

① 对大鼠进行左前降动脉结扎30min+再灌注120min处理，建立心肌缺血/再灌注（IR）模型；② 在IR大鼠模型中，尿石素B处理可减小心肌梗死的区域，并抑制IR引发的心功能障碍；③ H9c2心肌细胞进行缺氧/复氧（HR）处理：先在低氧条件下培养3h，再于充氧条件下培养3h；④ 尿石素B处理可在H9c2心肌细胞的HR损伤中起到保护作用；⑤ 机制上，尿石素B诱导p62的累积及其与Keap1的互作，从而促进Nrf2的核转位，以抑制超氧产生及细胞凋亡。

Urolithin B, a Gut Microbiota Metabolite, Protects against Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury via p62/Keap1/Nrf2 Signaling Pathway
01-26, doi: 10.1016/j.phrs.2020.104655

【主编评语】鞣花单宁是一种多酚类抗氧化剂，可在多个器官中对氧化应激起到保护性作用，尿石素B是肠道菌群代谢鞣花单宁的产物。来自广州医科大学附属第五医院的Xiaoqian Wu与Jiandong Luo团队在Pharmacological Research上发表的一项最新研究，发现在心肌缺血/再灌注动物模型及细胞系中，尿石素B可通过激活p62/Keap1/Nrf2信号通路，对缺血/再灌注损伤起到保护性作用。（@szx）

双歧杆菌有望作为肥胖和2型糖尿病的潜在生物标志物

Journal of Clinical Medicine[IF:5.688]

① 纳入17名肥胖个体、22名肥胖并伴随2型糖尿病患者，及27名健康个体，分析十二指肠菌群和多项临床指标；② 肥胖、肥胖并伴随2型糖尿病患者及健康个体共有一个微生物核心，包括：厚壁菌门、变形菌门和放线菌门；③ 肥胖、肥胖并伴随2型糖尿病患者，双歧杆菌属丰度显著低于健康个体；④ 肥胖并伴随2型糖尿病患者双歧杆菌属丰度与HDL浓度呈正相关；⑤ 肥胖个体乳球菌属丰度与HDL呈正相关；⑥ 健康个体乳杆菌目与HDL浓度呈正相关，与LDL浓度呈负相关。

Metagenomic Analysis of Duodenal Microbiota Reveals a Potential Biomarker of Dysbiosis in the Course of Obesity and Type 2 Diabetes: A Pilot Study
01-29, doi: 10.3390/jcm9020369

【主编评语】研究表明，除了环境和遗传因素外，胃肠道微生物群在2型糖尿病和肥胖的发生发展中起着重要的作用。目前，相关研究主要关注的是远端肠道菌群，而忽略了同样重要的近端肠道菌群，如十二指肠中的菌群。Journal of Clinical Medicine最近的研究，纳入17名肥胖个体、22名肥胖且伴随2型糖尿病患者，及27名健康个体，定性分析了十二指肠菌群的结构，并与相关临床指标做了关联分析。结果表明，肥胖、肥胖并伴随2型糖尿病患者中，双歧杆菌属丰度显著低于健康个体，并与高密度脂蛋白（HDL）浓度呈正相关（此相关性仅存在于肥胖并伴随2型糖尿病患者组）。本研究结果提示，双歧杆菌属细菌将来可能成为2型糖尿病和肥胖疾病发生发展的生物标志物。（@nana）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，orchid，this little piggy，陈苗，nana，吴芹，szx

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