限制特定膳食氨基酸，或是癌症治疗新思路 | 热心肠日报

今天是第1365期日报。

复旦雷群英团队：减少饮食中的支链氨基酸，或可抑制胰腺癌

Nature Cell Biology[IF:17.728]

① 在胰腺上皮内瘤变（PanIN）及胰腺导管腺癌（PDAC）患者及小鼠的病变组织中，BCAT2表达显著上调；② 特异性敲除胰腺中的BCAT2或BCAT2抑制剂均可抑制KC小鼠的PanIN进展；③ BCAT2通过增强BCAA的吸收，以维持BCAA的分解代谢及线粒体呼吸；④ BCAA可以剂量依赖性方式增强KC小鼠的胰腺导管类器官的生长，而BCAT2抑制剂可抑制其生长；⑤ KRAS可抑制SYK介导的磷酸化，以减少TRIM21 E3连接酶介导的BCAT2降解；⑥ 低BCAA饮食可抑制PDAC小鼠模型的疾病进展。

BCAT2-mediated BCAA catabolism is critical for development of pancreatic ductal adenocarcinoma
02-06, doi: 10.1038/s41556-019-0455-6

【主编评语】先前的研究表明，支链氨基酸（BCAA）代谢可能与胰腺导管腺癌（PDAC）的发展相关。来自复旦大学的雷群英团队在Nature Cell Biology上发表的一项最新研究，发现在PDAC患者及PDAC小鼠模型中，病变组织中的BCAA转氨酶2（BCAT2）表达均显著升高。机制上，BCAT2通过增强BCAA的吸收，维持BCAA分解代谢及线粒体呼吸，以促进胰腺癌的发展，而BCAT2抑制剂及低BCAA饮食均可抑制小鼠模型中的胰腺癌进展。同时，KRAS可通过抑制E3连接酶介导的降解以维持BCAT2的稳定。该研究结果提示，靶向BCAT2或摄入低BCAA饮食，或可作为携带KRAS突变的胰腺癌的防治策略。（@szx）

Cell子刊：饮食限制非必需氨基酸，或能抑制特定癌症亚型

Cell Metabolism[IF:22.415]

① 癌细胞中，Keap1突变会导致抗氧化反应的主要转录调控因子Nrf2活化，增强细胞的抗氧化能力；② 这使得癌细胞经xc-逆向转运系统向外分泌谷氨酸盐，使得胞内缺乏合成非必需氨基酸（NEAA）所需的谷氨酸盐，产生对外源NEAA（如：丝氨酸、甘氨酸和天冬酰胺）的依赖性；③ 小鼠模型中，用饮食限制或NEAA酶来减少NEAA，可有效抑制Keap1突变肿瘤生长；④ 用谷氨酰胺酶抑制剂阻断谷氨酸盐生成，可使饮食限制NEAA也能有效抑制非Keap1/Nrf2突变肿瘤。

Activation of Oxidative Stress Response in Cancer Generates a Druggable Dependency on Exogenous Non-essential Amino Acids
02-04, doi: 10.1016/j.cmet.2019.11.012

【主编评语】一些癌症突变亚型中，癌细胞能够激活内源性氧化应激反应，伴随代谢途径的改变以支持产生更多的抗氧化剂。尽管这一现象有助于癌细胞的大量增殖和生存，但同时也可能是这类癌细胞的“阿喀琉斯之踵”。Cell Metabolism最新发表的封面研究证实，慢性激活Nrf2抗氧化反应的癌细胞，会对外源性非必需氨基酸（NEAA）具有依赖性。这些发现为通过饮食限制和代谢酶抑制来限制NEAA的治疗策略提供了新的思路。（@Lexi）

Natur子刊：高剂量维生素C如何靶向癌症缺陷（综述）

Nature Reviews Cancer[IF:51.848]

① 胞外完全还原的维生素C（Vc，抗坏血酸）可被活性氧（ROS）等氧化，最终生成脱氢抗坏血酸；② 过量ROS对癌细胞有害，在氧化还原过渡金属离子存在时，Vc具有促氧化作用；③ 癌细胞中异常DNA高甲基化主要由DNA甲基转移酶（DNMTs）功能获得突变和10-11易位蛋白（TET）功能缺失突变导致，Vc可作为辅助因子激活TETs；④ 为适应缺氧环境，癌细胞内缺氧诱导因子1（HIF1）被激活，参与诱导靶基因GLUT1等表达，促进癌细胞生长，Vc与HIF1活性相关。

Targeting cancer vulnerabilities with high-dose vitamin C
2019-04-09, doi: 10.1038/s41568-019-0135-7

【主编评语】过去一个世纪里，维生素C（Vc）可治疗癌症的观点引起了很多争议。关于Vc药代动力学特性的新发现和最近备受关注的临床前研究重新唤起人们对使用高剂量Vc治疗癌症的兴趣。对Vc进行药理研究发现其影响癌细胞生存和生长的许多机制。本综述主要讨论了高浓度Vc靶向多种癌细胞弱点、影响癌细胞生存和生长的三种机制：改变癌细胞氧化还原状态、表观遗传重编程和调节氧传感。尽管这些机制需要更多临床试验进一步验证，但Vc抗肿瘤性能的新发现对确定可能获益的患者人群、制定有效的联合疗法策略、改进未来各类癌症的Vc临床试验的总体设计都将具有很大益处。（@Lexi）

Science：如何改进癌症筛查项目？（观点）

Science[IF:41.037]

① 全球每年约4600万人接受癌症筛检，但对检测间隔和阳性诊断阈值缺少共识；② 使用筛查试验（如乳腺x光检查等）过度诊断可导致癌症发病率增加；③ 学习型筛查项目可连续系统地确保最佳癌症筛查——最有效降低死亡率、平衡利弊且最可能被大众接受；④ 学习型筛查项目中的随机测试需根据环境和可行性应用不同试验方法；⑤ 建立学习型筛查项目可用于其他临床实践领域，为筛查策略提供高质量证据，降低死亡率并减少过度诊断，改善公共卫生。

Improving cancer screening programs
01-10, doi: 10.1126/science.aay3156

【主编评语】国家癌症筛查项目，如乳腺x光检查，已在高收入国家广泛实施，以降低癌症发病率和死亡率。低收入和中等收入国家也在考虑采用它们。对于许多癌症类型来说，不同筛查试验的好处和坏处以及实施的间隔时间是未知的。因此，随机比较测试是必要的。在伦理、医学、经济和社会方面，有必要对癌症筛查项目进行持续评估，以确保其利大于弊。最新发表在Science的观点文章讨论了全球癌症筛查现状，以及建立学习型筛查方案的必要性。建立学习型筛查方案可以为筛查策略提供高质量的证据，具有最优的利弊比。（@Lexi）

肠镜检查后患大肠癌的原因分析

Gastroenterology[IF:19.233]

① 纳入107名结肠镜检查后结直肠癌（PCCRC）患者，利用世界内镜组织（WEO）分类系统进行回顾性分析；② 其中43%是高危患者，66%位于肝曲远端；③ PCCRC肿瘤大小与结肠镜检查后确诊时间无相关性；④ 73%的PCCRCs发展受内镜技术因素影响，17%受管理因素影响，27%受决策因素影响；⑤ 27%的PCCRCs为前期检查充足的可能漏诊病变，58%为前期检查不足的可能漏诊病变，8%为发现的病变但未切除，7%为先前发现的病变但未完全切除，89%是可以避免的。

Causes of Post-colonoscopy Colorectal Cancers Based on World Endoscopy Organization System of Analysis
01-08, doi: 10.1053/j.gastro.2019.12.031

【主编评语】结肠镜检查是预防和诊断结直肠癌的标准参考调查，然而，有时结直肠癌（CRC）在结肠镜检查后被诊断。结肠镜检查后结直肠癌（PCCRC）即结肠镜检查后没有发现结直肠癌变的CRC。世界内窥镜组织（WEO）的一篇共识文章提出了一种方法来调查和分类结肠镜检查后4年内检测到的PCCRCs，但其建议需要经过进一步检验。考虑到这一点，以及以往研究的局限性，最新发表在Gastroenterology的研究，目的是将WEO的建议应用于定义明确且稳定的人群。使用编码和内窥镜检查数据，对2010年1月1日至2017年12月31日在英格兰一个医疗中心发现的107个PCCRCs进行回顾性分析。该研究发现43%的PCCRCs发生在高危患者中，通过更警惕的监控，这种情况可能会减少。需要采取措施减少技术、决策和行政方面的因素。此外，该研究发现89%的PCCRCs是可以避免的。（@Lexi）

息肉切除后应加强对高风险人群的监测

Gut[IF:17.943]

① 纳入28972名息肉切除患者，50%患者为结直肠癌（CRC）低风险、41%为中等风险、9%为高风险，中位随访期9.3年；② 低风险、中等风险、高风险人群CRC发生率分别为140、221、366人/100000人/年；③ 单次监测随访的CRC发生率比无监测随访的CRC发生率低40%-50%，风险率分别为0.56（低风险）、0.59（中等风险）和0.49（高风险）；④ 无监测随访的低风险和中等风险人群CRC发病率与普通人群持平，无监测高风险人群发病率高于普通人群。

Long-term colorectal cancer incidence after adenoma removal and the effects of surveillance on incidence: a multicentre, retrospective, cohort study
01-21, doi: 10.1136/gutjnl-2019-320036

【主编评语】息肉切除术后结肠镜检查旨在预防结直肠癌（CRC）。2002年英国的监测指南定义了低风险、中风险和高风险人群，并对每一人群提出了不同的战略建议，但支持该指南的证据有限。最新发表在Gut的研究分析了不同风险人群的CRC发生率，以及监测随访对不同风险人群CRC发生率的影响。（@Lexi）

Nature子刊：BCL9如何参与大肠癌发病机制？

Nature Communications[IF:11.878]

① 在结直肠癌（CRC）的C1预后不良分子亚型中，B细胞淋巴瘤9（BCL9）原癌基因提高间质和神经相关基因表达，不依赖与β-连环蛋白的结合；② 为响应自发性钙瞬变或细胞应激，BCL9与染色体间区域临近，与旁斑蛋白相互作用，稳定钙信号和神经相关基因的mRNA；③ BCL9通过维持CRC细胞间的钙瞬变和神经递质依赖性通讯，促进肿瘤进展和肿瘤微环境（TME）重塑；④ BCL9与CRC的C1亚型生存率呈负相关，并与CRC间质细胞浸润相关。

BCL9 provides multi-cellular communication properties in colorectal cancer by interacting with paraspeckle proteins
01-07, doi: 10.1038/s41467-019-13842-7

【主编评语】结直肠癌（CRC）是第三常见的癌症，尽管近年来在治疗方面取得了进展，但由于肿瘤细胞的分子异质性，CRC仍然无法治愈。B细胞淋巴瘤9（BCL9）原癌基因可作为Wnt/β-catenin信号通路的转录共激活因子，在CRC发病机理中具有重要作用。最新发表在Nature Communications的研究发现BCL9与CRC的C1亚型生存率呈负相关，并探索了其分子机制。该研究为BCL9在肿瘤发病机制中的作用提供了新的见解，并为治疗干预提供新的途径。（@Lexi）

国内团队：来自粪菌的大肠癌生物标志物

Gut Microbes[IF:7.823]

① 对中国重庆52例结直肠癌（CRC）患者和55名共同生活的健康家庭成员粪便进行宏基因组关联分析；② 鉴定出22个与CRC密切相关的微生物基因作为生物标志物候选基因；③ 在46例CRC患者和随机挑选的40位健康对照肠道微生物（GM）中，该22个基因表现出对CRC筛查的高敏感度；④ 基于该22个生物标志物的分类对来自香港和法国的队列同样适用；⑤ 使用qPCR在重庆市30对独立被试中进行生物标志物验证，来自粪芽孢菌属的标志物表现出高接收操作曲线（ACU）。

Establishing high-accuracy biomarkers for colorectal cancer by comparing fecal microbiomes in patients with healthy families
01-23, doi: 10.1080/19490976.2020.1712986

【主编评语】结直肠癌（CRC）在世界范围内具有很高的发病率和死亡率，而非侵入性肠道微生物组（GM）生物标志物在CRC早期诊断中具有巨大潜力。然而，根据种族、饮食和生活环境的不同，GM生物标志物在不同地区的表现也存在显著差异。来自重庆军医大学附属第一医院的Peiwu Yu、香港城市大学的Shuaicheng Li以及来自华中科技大学的周可研究团队，最新发表在Gut Microbes的研究对中国重庆52例结直肠癌（CRC）患者和55名共同生活的健康家庭成员粪便进行宏基因组关联分析，发现22个微生物基因可作为CRC生物标志物。该方法对对来自香港和法国的队列同样适用。与以前的生物标志物相比，该研究报道的GM生物标志物增加了敏感性和适用性，显著促进了CRC的早期诊断。（@Lexi）

感谢本期日报的创作者：szx，Lexi，LRF.，徐笑，王文东

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