菌群、饮食与肠癌，再添新视角 | 热心肠日报

今天是第1358期日报。

“喂养”硫代谢菌群的饮食或增加远端结直肠癌风险

Gastroenterology[IF:19.233]

① 纳入51529名美国男性，分析粪便中硫代谢菌群与结直肠癌风险之间的关系；② 定义硫微生物饮食评分，加工肉制品和低热量饮料摄入量增加、蔬菜和豆类摄入量减少对应更高的评分；③ 校正其他风险因素后，硫微生物饮食评分增加与远端结肠癌和直肠癌风险相关，多变量相对风险为1.43；④ 相比之下，硫微生物饮食评分与近端结肠癌风险无关，多变量相对风险为0.86；⑤ 长期坚持与粪便中硫代谢菌群相关的饮食模式，与远端结直肠癌风险增加相关。

Association Between Sulfur-Metabolizing Bacterial Communities in Stool and Risk of Distal Colorectal Cancer in Men
01-20, doi: 10.1053/j.gastro.2019.12.029

【主编评语】硫代谢菌群可将饮食中的硫转化为具有基因毒性的硫化氢，与结直肠癌的发展有关。来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，发现硫代谢细菌相关饮食模式（可促进硫代谢细菌的增殖）——即较高的加工肉制品和低热量饮料摄入、较少的蔬菜和豆类摄入，与远端结直肠癌风险增加相关。（@szx）

Nature子刊：可抑制肠道肿瘤的产短链脂肪酸菌

Nature Microbiology[IF:14.3]

① 在结直肠癌小鼠模型肿瘤发生的早期阶段，小肠及结肠中的Faecalibaculum rodentium丰度显著降低；② 分离出该菌的菌株F. PB1，发现在结直肠癌小鼠模型的肠道环境中，粘液组成变化抑制了F. PB1的定殖；③ F. PB1可通过释放短链脂肪酸，在不影响适应性免疫细胞的情况下抑制肿瘤细胞生长；④ 其它能够生产短链脂肪酸的细菌也可发挥F. PB1的抗肿瘤作用，鉴定出在人体内与F. PB1对应的细菌为Holdemanella biformis。

Endogenous murine microbiota member Faecalibaculum rodentium and its human homologue protect from intestinal tumour growth
01-27, doi: 10.1038/s41564-019-0649-5

【主编评语】Nature Microbiology上发表的一项最新研究，在结直肠癌小鼠模型中发现Faecalibaculum rodentium可通过产生短链脂肪酸发挥抗肿瘤作用，而在人体内与其对应的细菌为Holdemanella biformis，在晚期腺瘤阶段丰度降低，并可通过释放短链脂肪酸在体外抑制肿瘤细胞系或患者肿瘤样本的生长。（@szx）

Nature子刊：短期禁食或能增强PD-1免疫治疗对肺癌的效果

Nature Cancer[IF:N/A]

① 短期饥饿（STS）和PD-1抗体阻断联合治疗可抑制小鼠移植瘤生长，该现象与增加的效应T细胞/Treg比例相关；② STS增加肿瘤细胞自噬标志物表达，减少血样IGF-1水平，在PD-1阻断下增加CD8+ T细胞介导的免疫反应敏感性；③ 阻断肿瘤细胞IGF-1-IGF-1R信号通路可增强STS+PD-1联合治疗疗效；④ 非小细胞肺癌（NSCLC）患者血样中IGF-1和IGF-1R水平可预测PD-1阻断治疗疗效；⑤ IGF-1R和PD-1–PD-L1联合阻断可有效重塑肿瘤微环境并抵抗肿瘤生长。

Short-term starvation reduces IGF-1 levels to sensitize lung tumors to PD-1 immune checkpoint blockade
01-13, doi: 10.1038/s43018-019-0007-9

【主编评语】通过阻断PD-1途径来控制免疫系统是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的一大突破，然而许多患者对PD-1抑制反应不佳。最新发表在Nature Cancer的研究发现短期饥饿（STS）和PD-1阻断联用可有效抑制肺癌进程和转移。该现象与循环IGF-1水平降低和肿瘤细胞中IGF-1R信号下调相关。IGF-1R与PD-1联合阻断可有效控制肿瘤生长。NSCLC患者血样中IGF-1和IGF-1R水平可预测PD-1阻断治疗疗效。（@Lexi）

国内团队：新型合成溶瘤病毒，或能抗击多重耐药结肠癌

Advanced Materials[IF:25.809]

① 人工合成烟草花叶病毒（ATMV），可模拟烟草花叶病毒的杆状结构；② 合成的ATMV装载了RGD肽以靶向肿瘤新生血管表达的αvβ3整合素受体及抗肿瘤药物阿霉素，并具有溶瘤特性；③ 到达肿瘤位点后，ATMV可通过穿透细胞膜、破坏内质网引发Ca2+释放、递送化疗药物等方式杀伤肿瘤；④ ATMV不仅可溶解初次感染的细胞，还可进入邻近细胞进行二次感染，有助于在实体瘤中发挥作用；⑤ 静脉注射ATMV结合辐照，可在荷瘤裸鼠中完全清除多药耐药性结肠肿瘤。

Bioinspired Artificial Tobacco Mosaic Virus with Combined Oncolytic Properties to Completely Destroy Multidrug‐Resistant Cancer
01-21, doi: 10.1002/adma.201904958

【主编评语】来自华西医院的顾忠伟团队与南京工业大学的徐翔晖团队合作在Advanced Materials上发表的一项最新研究，人工合成了具有溶瘤特性、可选择性靶向肿瘤并搭载了化疗药物的烟草花叶病毒，接种该溶瘤病毒并使用近红外光谱进行辐照，可在荷瘤裸鼠中完全清除多药耐药性结肠肿瘤。（@szx）

浙江大学团队：阻断癌细胞糖酵解新机制，或能抑制结肠癌

Nature Communications[IF:11.878]

① 磷酸甘油酸激酶1（PGK1）是糖酵解中第一个产生ATP的酶，在苏氨酸255位点（T255）被O-乙酰葡糖胺（O-GlcNAc）动态可逆地修饰；② O-GlcNAc糖基化修饰可激活PGK1，提高乳酸生成，诱导PGK1移位进入线粒体；③ 线粒体内，PGK1抑制丙酮酸脱氢酶复合体，降低氧化磷酸化；④ 异种移植模型中，阻断PGK1在T255的O-GlcNAc糖基化修饰，能减少结肠癌细胞增殖，抑制糖酵解，增强三羧酸循环，抑制肿瘤生长；⑤ 人结直肠癌中，PGK1的O-GlcNAc糖基化修饰增强。

O-GlcNAcylation of PGK1 coordinates glycolysis and TCA cycle to promote tumor growth
01-07, doi: 10.1038/s41467-019-13601-8

【主编评语】许多癌细胞表现出糖酵解增强和线粒体代谢抑制，这种现象被称为Warburg效应，对肿瘤的发展至关重要。然而，癌细胞是如何通过糖酵解和线粒体三羧酸（TCA）循环来协调葡萄糖代谢在很大程度上是未知的。来自浙江大学的易文研究团队发表在Nature Communications的最新研究发现，在糖酵解过程中第一个产生ATP的磷酸甘油酸激酶1 (PGK1)可被O-乙酰葡糖胺（O-GlcNAc）动态可逆地修饰且激活，从而提高乳酸形成，并降低氧化磷酸化。阻断PGK1糖基化修饰可抑制结肠癌细胞增殖，从而抑制肿瘤生长。该研究强调O-糖基化修饰是协调糖酵解和TCA循环促进肿瘤发生的一个重要信号。（@Lexi）

三联基因疗法消除结直肠癌肝转移

Journal of Controlled Release[IF:7.901]

① 设计结直肠癌（CRC）肝转移三联疗法，即松弛素（RLN）、FOLFOX（5-氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂）和IL-12联合治疗；② 该疗法根除小鼠CT26-FL3移植瘤肝转移，可治愈~50%小鼠，防止已治愈小鼠肿瘤复发；③ 三联疗法重塑小鼠肝转移免疫微环境，增加抗肿瘤免疫细胞肿瘤浸润（包括CD8+T细胞），减少促肿瘤免疫细胞肿瘤浸润；④ 记忆性CD8+ T细胞与CRC肝转移清除和长期生存增加相关，三联疗法增强中心CD8+ T细胞记忆；⑤ 三联疗法无明显系统毒性。

Relaxin-FOLFOX-IL-12 triple combination therapy engages memory response and achieves long-term survival in colorectal cancer liver metastasis
2019-12-31, doi: 10.1016/j.jconrel.2019.12.053

【主编评语】诱导记忆T细胞反应在结直肠癌（CRC）肝转移中较为低效，因为肝转移位点丰富的基质和免疫抑制微环境导致疾病进展较快、复发率高、生存期短。激发广泛的记忆T细胞反应涉及两个基本步骤：用强而持久的抗原信号刺激naive T细胞；维持已分化记忆T细胞的存活。最新发表在Journal of Controlled Release的研究设计了一种针对CRC肝转移的三联基因疗法，将松弛素（RLN）、FOLFOX（5-氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂）和IL-12基因治疗相结合，成功刺激中心记忆T细胞，并在小鼠CRC肝转移侵袭性模型中获得良好的长期生存。本研究强调了唤起T细胞记忆反应或可治疗CRC肝转移的潜力。（@Lexi）

靶向结直肠癌干细胞的抗菌剂AM404

Cancers[IF:6.162]

① 筛选NIH临床采集的抗菌抗炎小分子药物库，用以靶向结直肠癌干细胞样细胞（CRC-SC）的分化；② 检测药物在体外或间接体内模型中诱导CRC-SC分化、抑制癌细胞生长的能力，确定潜在候选药物AM404；③ AM404是一种具有抗菌活性的对乙酰氨基酚代谢物，在预防CRC干性/去分化、迁移和耐药等方面具有高潜力；④ AM404可抑制E3-连接酶FBXL5的表达，敲除FBXL5可诱导DLD-1细胞对AM404的敏感性。

Repurposing Antibacterial AM404 as a Potential Anticancer Drug for Targeting Colorectal Cancer Stem-Like Cells
2019-12-31, doi: 10.3390/cancers12010106

【主编评语】促进肿瘤的炎症与结直肠癌（CRC）的发展密切相关。然而，在癌症干细胞（CSC）强制分化后，调控抗癌治疗效力的抗生素、抗菌药物和信号通路尚未完全确定。最新发表在Cancers的研究通过筛选NIH临床采集的抗菌抗炎小分子药物库，用以靶向结直肠癌干细胞样细胞（CRC-SC）的分化，确定具有抗菌活性的对乙酰氨基酚代谢物AM404作为潜在候选药物，并揭示了AM404改变FBXL5癌基因介导耐药和CRC侵袭的分子机制。（@Lexi）

纳米颗粒参与Vδ2 T细胞介导的肿瘤免疫治疗

Cancers[IF:6.162]

① 氨基双膦酸盐，如唑来膦酸（ZA）具有治疗结直肠癌（CRC）等恶性肿瘤潜力，但受限于高骨亲和力和低生物利用度；② 利用球形聚合物纳米颗粒（SPNs）将ZA包裹（ZA-SPNs），其大小、结构类似生物囊泡；③ ZA-SPNs诱导Vδ2 T细胞增殖、活化的效率比可溶性ZA高3个数量级；④ ZA-SPNs激活的Vδ2 T细胞可杀死CRC细胞和肿瘤球体，且在微流控系统中向CRC细胞迁移；⑤ ZA-SPNs刺激CRC患者肿瘤浸润Vδ2 T细胞增殖，增强其对患者自体肿瘤类器官的细胞毒性。

Nanoformulated Zoledronic Acid Boosts the Vδ2 T Cell Immunotherapeutic Potential in Colorectal Cancer
2019-12-31, doi: 10.3390/cancers12010104

【主编评语】氨基膦酸，如唑来膦酸(ZA)，已显示出治疗各种恶性肿瘤的潜力，包括结直肠癌（CRC）。然而，其高骨亲和力以及有限的生物利用度限制了其临床应用。最新发表在Cancers的研究将ZA包裹在球形聚合物纳米颗粒的水核中，形成ZA-SPNs纳米颗粒。用该纳米颗粒可高效诱导Vδ2 T细胞增殖、活化、肿瘤浸润，以及细胞毒性。该研究结果代表了纳米ZA用于CRC患者免疫治疗的第一步。（@Lexi）

感谢本期日报的创作者：王文东，szx，Lexi，宋云皓，爱的抉择

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