生酮饮食：短期减肥，长期促肥？| 热心肠日报

今天是第1354期日报。

Nature子刊：短期和长期生酮饮食对代谢的不同影响，γδ T细胞是关键

Nature Metabolism[IF:N/A]

① 喂食1周生酮饮食，可显著降低小鼠的血糖水平，并增加脂肪质量；② 对脂肪组织驻留性免疫细胞进行单细胞RNA测序分析，发现生酮饮食可促进代谢保护性γδ T细胞的扩增，以抑制脂肪组织中的炎症反应；③ 长期喂食生酮饮食可增加脂肪组织中的巨噬细胞，而减少γδ T细胞，并造成小鼠肥胖，促进脂肪组织的炎症反应，增加血糖及空腹血糖水平；④ 相比于野生型小鼠，缺失γδ T细胞的小鼠在长期喂食生酮饮食后，血糖水平进一步升高。

Ketogenesis activates metabolically protective γδ T cells in visceral adipose tissue
01-20, doi: 10.1038/s42255-019-0160-6

【主编评语】生酮饮食对脂肪组织的影响尚未明确。Nature Metabolism上发表的一项最新研究，发现短期喂食生酮饮食，可激活脂肪组织中的γδ T细胞以促进组织修复及代谢稳态，降低小鼠血糖水平并增加脂肪质量；而长期喂食生酮饮食则减少脂肪组织中的γδ T细胞，并导致肥胖及葡萄糖耐受不良。（@沈志勋）

Nature Reviews：生物钟紊乱与胰岛素抵抗（综述）

Nature Reviews Endocrinology[IF:24.646]

① 昼夜节律系统由位于下丘脑视交叉上核（SCN）的中央生物钟和肝脏、肌肉、脂肪组织和胰腺等外周生物钟组成，共同调控糖代谢和胰岛素敏感性；② 昼夜节律紊乱（旅行时差、轮班工作、睡眠和进食不规律等）可能引发胰岛素抵抗；③ 调节光照以及节律行为和疗法（睡眠、觉醒、运动、进食、服药）等策略，或能通过同步生物钟来改善代谢健康；④ 靶向生物钟分子的疗法（如REV-ERB、ROR激动剂、CRY稳定剂）正在研究中，有望治疗胰岛素抵抗。

Circadian clocks and insulin resistance
2018-12-07, doi: 10.1038/s41574-018-0122-1

【主编评语】生物钟在代谢稳态调控中有重要作用，不少研究显示，2型糖尿病与生物钟紊乱存在关联。Nature Reviews Endocrinology近期发表的重磅综述，详细介绍了中央和外周生物钟在胰岛素和糖代谢调控中的作用，以及生物钟紊乱促进发生胰岛素抵抗的证据和机制，并探讨了通过恢复生物钟同步来改善代谢的方法策略，值得关注。（@mildbreeze）

口服丁酸盐未能改善1型糖尿病患者的各项指标

Diabetologia[IF:7.113]

① 纳入30名长期1型糖尿病患者，无合并症或药物使用，每日口服4克丁酸钠胶囊或安慰剂对照，干预1个月，并间隔1个月的洗脱期；② 口服丁酸盐降低了粪便中乙酸盐、丙酸盐丁酸盐和总短链脂肪酸（SCFA）的含量，并且丁酸盐治疗是安全的；③ 口服丁酸盐对体重、BMI、能量摄入、空腹血糖、每日总胰岛素剂量、炎症指标、肠道菌群多样性未产生明显影响；④ 肠道SCFA的变化对外周血中的先天性和适应性免疫系统表型和功能未造成影响。

Oral butyrate does not affect innate immunity and islet autoimmunity in individuals with longstanding type 1 diabetes: a randomised controlled trial
01-08, doi: 10.1007/s00125-019-05073-8

【主编评语】来自Diabetologia上发表的一项最新研究，在30名1型糖尿病患者中发现，口服丁酸盐1个月，未能显著改善患者的体重、空腹血糖、炎症指标、肠道菌群等。（@沈志勋）

甲状旁腺素促进骨生成的作用，需要菌群产物丁酸

Journal of Clinical Investigation[IF:12.282]

① 广谱抗生素处理和无菌小鼠研究表明，间歇性甲状旁腺素（PTH）治疗刺激骨生成和增加骨质的作用，需要菌群参与；② 这种作用由菌群代谢产物丁酸介导，给抗生素处理的小鼠补充丁酸，可恢复PTH诱导骨生成的作用；③ 丁酸作用于树突状细胞的GPR43信号和CD4+ T细胞，介导了PTH促进骨髓调节性T细胞（Treg）增多的作用；④ Treg可刺激CD8+ T细胞产生Wnt10b，进而激活Wnt依赖性的骨生成。

Microbiota dependent production of butyrate is required for the bone anabolic activity of PTH
01-09, doi: 10.1172/JCI133473

【主编评语】甲状旁腺素（PTH）是骨发育中的关键调控因子，可促进骨形成与骨吸收。Journal of Clinical Investigation近期发表的一项研究，揭示了肠道菌群产物丁酸在PTH促进骨生成中的介导性作用，表明通过补充丁酸来增加调节性T细胞数量，或许是治疗骨质疏松症或增强PTH骨合成代谢活性的新方法。（@mildbreeze）

Nature子刊：常用药物与肠道菌群组成和代谢功能的关联

Nature Communications[IF:11.878]

① 纳入普通队列和2个胃肠疾病队列共1883人，鉴定出19种常用药物与粪便宏基因组特征存在关联；② 例如：口服类固醇与炎症性肠病患者的史氏甲烷短杆菌增加相关，SSRI抗抑郁药与肠易激综合征患者的细枝真杆菌增加相关，二甲双胍与大肠杆菌和菌群代谢潜力变化相关；③ 对同时服用多种药物进行校正后，质子泵抑制剂（PPI）、二甲双胍、抗生素和泻药与菌群组成和微生物通路的变化的关联性最强；④ 15种药物的使用与菌群的抗生素耐药基因增加相关。

Impact of commonly used drugs on the composition and metabolic function of the gut microbiota
01-17, doi: 10.1038/s41467-019-14177-z

【主编评语】肠道菌群可影响药物效力，反过来药物也影响肠道菌群。Nature Communications发表的一项最新研究，对荷兰3个队列的数据进行了分析，鉴定出19种常用药物与肠道菌群特征的关联，重点列举了质子泵抑制剂、二甲双胍、SSRI抗抑郁药以及非抗生素药物与菌群变化的关联。这些发现对于研究药物-菌群互作有参考意义。（@mildbreeze）

Nature子刊：大数据分析构建药物代谢组学图谱

Nature Medicine[IF:30.641]

① 纳入18873人进行横断面研究，分析87种常见处方药与150种血浆内源性代谢物的关联；② 校正BMI、吸烟和共治疗等主要混杂因素后，鉴定出1071个药物-代谢物关联；③ 以二甲双胍和2型糖尿病为例，表明一些药物-代谢物关联实际上反映了疾病与代谢物的关联；④ 以他汀类药物为例，表明该研究的发现与纵向和遗传学观察研究的结果具有可比性；⑤ 以质子泵抑制剂（PPI）为例，表明PPI-代谢物关联与肠道菌群组成和肝脏功能有关。

Integration of epidemiologic, pharmacologic, genetic and gut microbiome data in a drug–metabolite atlas
01-13, doi: 10.1038/s41591-019-0722-x

【主编评语】Nature Medicine近期发表的一项药物-代谢物关联性大数据研究，对荷兰生物银行和生物分子资源研究基础设施（BBMRI-NL）中的10个队列进行荟萃分析，构建了一个涉及87种常见处方药与150种血液代谢物（非药物代谢物的内源性代谢物）的药物-代谢物关联性图集（http://bbmri.researchlumc.nl/atlas/），并列举了该图集的3个应用实例（二甲双胍、他汀类药物和质子泵抑制剂），包括分析药物-代谢物关联与肠道菌群的关系等。（@mildbreeze）

可用于临床前药物评估的十二指肠肠道芯片

eLife[IF:7.551]

① 收集3名健康志愿者的十二指肠活检样本以培养建立类器官，随后将类器官分解成碎片，接种于覆盖了细胞外基质的PDSM膜表面制成肠道芯片；② 十二指肠肠道芯片具有极化的细胞结构、肠道屏障功能、特化细胞亚群、主要肠道药物转运蛋白的表达、定位及功能；③ 与类器官相比，十二指肠肠道芯片与人的十二指肠组织有着更相似的基因表达谱；④ 与基于Caco-2细胞系的肠道芯片相比，十二指肠肠道芯片可更好地预测CY3P4介导的药物-药物互作。

Duodenum Intestine-Chip for preclinical drug assessment in a human relevant model
01-14, doi: 10.7554/eLife.50135

【主编评语】肠道中的药物代谢酶、药物转运蛋白等可能对药物的药代动力学、安全性及有效性产生影响。来自eLife上发表的一项最新研究，结合类器官与器官芯片技术，开发了一种十二指肠肠道芯片，可更好地预测肠道中CYP3A4介导的药物代谢、药物互作及药物转运蛋白的活性，为新药研发的临床前评估提供了新的工具。（@沈志勋）

评估供体粪便微生物组，提高FMT安全性（观点）

Trends in Microbiology[IF:11.974]

① 粪菌移植（FMT）对多种疾病有临床疗效；② 需提高FMT安全性，以减少受者的全身感染风险（如FMT传播耐药病原体引起败血症）；③ 肠道菌可与病原体、宿主互作，降低败血症风险；④ 供体粪菌除筛查病原体外，还应考虑菌群组成和结构，如菌群多样性，关键细菌种类（如产短链脂肪酸细菌），专性和兼性厌氧菌比例；⑤ 粪便处理时保护共生菌、减少病原菌可提高FMT安全性，改造粪便菌群或可降低败血症风险；⑥ 建议FMT受者采用高纤维饮食促进有益菌生长。

Improving Risk–Benefit in Faecal Transplantation through Microbiome Screening
01-15, doi: 10.1016/j.tim.2019.12.009

【主编评语】粪菌移植对越来越多的疾病显示临床疗效。但是最近的报道中，耐药性病原菌通过粪菌移植传递给粪菌受者，引起败血症的案例，强调了重新评估供体筛选方法和提高FMT安全性的必要。Trends in Microbiology最近发表的观点文章指出，肠道菌对感染风险有深远影响，但在供体粪便中不进行常规评估。对供体粪便的评估除筛查病原体外，还应考虑菌群组成和结构，以减少FMT受者的感染并发症，提高FMT安全性。（@nana）

感谢本期日报的创作者：沈志勋，Erin，王文东，吴芹，mildbreeze，FU，徐笑

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