炎症性肠病：新靶点与新思路 | 热心肠日报

今天是第1353期日报。

Science子刊：或可用于治疗IBD的新型芳香烃受体激动剂

Science advances[IF:12.804]

① 通过文库筛选及先导化合物优化，设计出2个可激活芳香烃受体的潜在药物分子——PY109与PY108；② PY109与PY108表现出了很好的药学性质及药代动力学特征，并具有较低的毒性；③ 在DSS诱导的小鼠结肠炎中，口服PY109可显著提升小鼠的存活率，并显著降低疾病活动分数及组织学评分；④ PY109通过诱导CD4+ T细胞及ILC3分泌IL-22，促进肠道上皮细胞表达抗菌肽，并加速粘膜损伤的修复；⑤ PY109可显著增加活动性IBD患者PBMC中的CD4+ T细胞的IL-22表达。

Modulation of lymphocyte-mediated tissue repair by rational design of heterocyclic aryl hydrocarbon receptor agonists
01-15, doi: 10.1126/sciadv.aay8230

【主编评语】芳香烃受体是肠道免疫的重要调节因子，靶向芳香烃受体或可用于治疗IBD。Science advances上发表的一项最新研究，设计出了2种多杂环芳香烃受体激动剂，在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中可促进IL-22的分泌、抗菌肽的产生及肠道粘膜的修复，并显著缓解结肠炎，同时可促进IBD患者的CD4+ T细胞分泌IL-22。（@沈志勋）

靶向血管内皮细胞，或能改善结肠炎

EMBO Molecular Medicine[IF:10.624]

① 结肠炎中，肠粘膜微血管通过套入式血管生成（IA）方式（分裂已存在微血管）进行扩展；② 敲除内皮细胞的蛋白酶MT1-MMP，可限制结肠炎模型小鼠结肠黏膜毛细血管的IA，从而改善组织灌注，保存肠道形态，并降低疾病活动指数；③ MT1-MMP通过C端片段将底物TSP1和CD47/avb3整合素结合，对血管扩张、IA、NO生成都是必需的；④ IBD患者血清中TSP1水平显著升高；⑤ 小鼠结肠炎中，MT1-MMP抑制抗体或TSP1的αvβ3整合素结合位点抑制肽，可显著降低IA。

Endothelial MT1‐MMP targeting limits intussusceptive angiogenesis and colitis via TSP1/nitric oxide axis
2019-12-03, doi: 10.15252/emmm.201910862

【主编评语】病理性血管生成导致癌症进展和慢性炎症。在炎症性肠病中，微血管系统通过套入/纵列式血管生成（IA）而扩张，这是一种涉及到血流增加和分裂已存在的毛细血管的非典型机制。最新发表在EMBO Molecular Medicine的研究发现，在DSS诱导的结肠炎中，内皮细胞缺失蛋白酶MT1-MMP可限制小鼠结肠黏膜毛细血管的IA、改善病情，并探索其潜在机制。该研究揭示了MT1-MMP或是IBD治疗新靶点。（@Lexi）

Cell子刊：上皮细胞促进γδT细胞扩张诱导肠炎

Cell Reports[IF:7.815]

① 人IBD和小鼠肠炎模型中，去SUMO化酶SENP7在肠道上皮细胞中特异性上调；② 在稳态而非炎症条件下，泛素连接酶SIAH2与SENP7直接相互作用并将其泛素化，负向调控SENP7表达；③ 炎性组织中SENP7上调，相互作用蛋白组改变，导致局部促炎性γδT细胞扩增；④ SENP7过表达诱导γδT细胞活化，导致促炎信号；⑤ 敲除SENP7或清除γδT细胞抑制葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的肠道炎症；⑥ SENP7表达上调与IBD病人临床疾病指数较高有强统计相关性。

DeSUMOylase SENP7-Mediated Epithelial Signaling Triggers Intestinal Inflammation via Expansion of Gamma-Delta T Cells
2019-12-10, doi: 10.1016/j.celrep.2019.11.028

【主编评语】炎症性肠病（IBD）是一种复杂的自身免疫性疾病。最新发表在Cell Reports的研究发现上皮去SUMO化与炎症性肠炎（IBD）相关。去SUMO化酶SENP7及其相互作用组调节上皮-免疫交叉反应。在健康而非发炎的细胞中，泛素连接酶SIAH2通过泛素化负调控SENP7。上皮SENP7的上调通过γδT细胞诱导促炎机制。该研究显示上皮SENP7对于控制肠道炎症是充分必要的，并强调了它作为潜在药物靶点的重要性。（@Lexi）

显微镜下结肠炎患者的IBD风险升高

Gastroenterology[IF:19.233]

① 纳入13957名显微镜下结肠炎（MC）患者和66820名对照进行前瞻性队列研究；② MC患者中发生323例溃疡性结肠炎（UC）和108例克罗恩病（CD），对照人群中发生94例UC和42例CD；③ MC诊断到CD诊断的平均时间为3.3±3.2年，到UC诊断的平均时间为3.2±3.5年；④ MC与CD、UC和IBD的校正风险比（aHR）分别为12.6、17.3和16.8，CD和UC的10年绝对超额风险为0.9和2.6个百分点；⑤ 与未受影响的同胞相比，MC患者CD和UC的aHR分别为5.4和9.4。

Microscopic Colitis and Risk of Inflammatory Bowel Disease in a Nationwide Cohort Study
01-08, doi: 10.1053/j.gastro.2019.12.028

【主编评语】来自Gastroenterology上发表的一项前瞻性队列研究结果，对近1.4万名瑞典显微镜下结肠炎患者及近7万名健康对照进行多年随访后发现，显微镜下结肠炎患者的IBD风险显著升高。（@沈志勋）

Nature子刊：找出促进IBD菌群失调的代谢物

Nature Microbiology[IF:14.3]

① N-酰基乙醇胺（NAE）是一类内源性信号脂质，在炎症性肠病（IBD）患者和结肠炎小鼠模型的粪便中增多；② 评估NAE对11个菌株的影响表明，NAE能促进在IBD中增多的菌种生长、抑制在IBD中减少的菌种生长；③ 对健康人肠道菌群进行体外培养，发现NAE可使菌群组成变得更像IBD菌群，包括使肠杆菌科等变形菌增多、拟杆菌门减少；④ 宏转录组分析和突变菌株试验表明，呼吸链组分在细菌代谢NAE中有重要作用。

Growth effects of N-acylethanolamines on gut bacteria reflect altered bacterial abundances in inflammatory bowel disease
01-20, doi: 10.1038/s41564-019-0655-7

【主编评语】代谢物是肠道菌群与宿主双向互作中的关键介导因素。代谢物如何影响肠道菌群的组成和功能，仍有很多未知。Nature Microbiology近期发表的一项研究，分析了在炎症性肠病（IBD）中含量改变的代谢物如何影响在IBD中丰度改变的肠道细菌的生长。研究发现，IBD中增多的一类代谢物——N-酰基乙醇胺，可促进IBD患者中富集的细菌增殖，使得肠道菌群组成变得类似IBD患者菌群。以这类代谢物为靶点，或有助于改善IBD相关的肠道菌群失调。（@mildbreeze）

IL-10/IL-22轴的平衡维持肠道免疫稳态

Mucosal Immunology[IF:7.352]

① IL-10敲除小鼠的结肠IL-22+ Th17细胞增加，小肠中IL-22过表达且可产生IL-22的3型天然淋巴细胞富集；② IL-22缺失可预防IL-10敲除小鼠的自发性结肠炎，尽管结肠Th17细胞仍维持在高水平且有幽门螺杆菌定殖；③ 缺失IL-10的小鼠结肠中Reg3g等IL-22靶向调控的抗菌基因上调，肠道菌群多样性降低，缺失IL-22可恢复上述基因的表达及菌群多样性，但改变菌群组成；④ 对于缺失IL-10的小鼠，过量的IL-17A不足以诱发自发性结肠炎，而需要IL-22的参与。

The development of colitis in Il10−/− mice is dependent on IL-22
01-13, doi: 10.1038/s41385-019-0252-3

【主编评语】IL-10敲除小鼠常被作为肠道免疫疾病的动物模型。Mucosal Immunology上发表的一项最新研究，发现在IL-10敲除小鼠中，过量的IL-17A并不是诱发自发性结肠炎的充分条件，而是需要IL-22的参与，IL-22与IL-10之间的平衡维持了肠道抗菌免疫及稳态。（@沈志勋）

Nature子刊：护骨素抑制M细胞分化以调节肠道免疫平衡

Nature Communications[IF:11.878]

① RANKL是滤泡相关上皮细胞（FAE）向M细胞的分化所必需的，肠道相关淋巴组织（GALT）表面的FAE持续暴露于基质细胞表达的RANKL，但只有一部分FAE将分化为M细胞；② M细胞表达护骨素，后者是RANKL的可溶性抑制剂，可抑制FAE细胞向M细胞的分化；③ 护骨素缺失增加GALT中的M细胞数量，增强共生细菌特异性抗体应答，以缓解DSS诱导的小鼠结肠炎；④ 护骨素缺失增加小鼠对鼠柠檬酸杆菌感染的易感性。

Osteoprotegerin-dependent M cell self-regulation balances gut infection and immunity
01-13, doi: 10.1038/s41467-019-13883-y

【主编评语】肠道相关淋巴组织中，M细胞负责摄取抗原以起始免疫应答。Nature Communications上发表的一项最新研究，报道了M细胞表达的护骨素可抑制M细胞的产生，缺失护骨素可缓解DSS诱导的小鼠结肠炎，但又增加了致病菌感染的风险，提示护骨素调节下的M细胞分化对于肠道免疫防御的平衡起重要作用。（@沈志勋）

Cell子刊：ILC3驱动肠道组织修复的机制

Cell Reports[IF:7.815]

① 肠道损伤后，3型天然淋巴细胞（ILC3）驱动上皮细胞增殖和组织再生，且不依赖于IL-22；② ILC3增强肠道隐窝细胞中的Hippo-Yap1信号强度，确保组织修复的充分启动，并防止过度病理变化，ILC3缺失导致Yap1激活被减弱；③ 机制上，ILC3驱动的组织修复不依赖于Stat3，但涉及gp130蛋白的二聚作用和Src家族激酶的活化作用；④ 肠道隐窝细胞增殖和Lgr5+ 肠道干细胞的维持分别受独特的转录网络调控。

Yap1-Driven Intestinal Repair Is Controlled by Group 3 Innate Lymphoid Cells
01-07, doi: 10.1016/j.celrep.2019.11.115

【主编评语】3型天然淋巴细胞 （ILC3）维持肠道干细胞维持及组织修复，ILC3产生的IL-22在肠道干细胞保护中起到重要作用。Cell Reports上发表的一项最新研究，报道了ILC3驱动肠道组织修复的机制，发现ILC3并不依赖于IL-22，而是通过激活肠道隐窝细胞中的Yap1信号通路，促进上皮细胞增殖与组织再生。（@沈志勋）

感谢本期日报的创作者：沈志勋，爱的抉择，王文东，mildbreeze

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