生活方式与菌群，如何影响神经退行性疾病？| 热心肠日报

今天是第1345期日报。

Cell子刊：生活方式与菌群如何影响神经退行性疾病（综述）

Immunity[IF:21.522]

① 生命早期压力、成年后的慢性压力以及西式饮食，与神经元丢失、认知衰退及阿尔兹海默（AD）相关病理相关，可能增加神经退行性疾病的易感性；② 菌群可通过交感神经、菌群代谢产物等方式与小神经胶质互作，去除菌群（无菌或抗生素处理）可抑制小神经胶质对LPS或病毒的应答；③ 去除小鼠菌群可缓解AD及帕金森病，但可恶化肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）；④ 睡眠缺失可促进神经退行，导致神经退行性小神经胶质的产生，上述作用可通过体育锻炼恢复。

Microglia, Lifestyle Stress, and Neurodegeneration
01-07, doi: 10.1016/j.immuni.2019.12.003

【主编评语】小神经胶质在神经退行性疾病的发病机制中发挥了关键作用。来自Immunity上发表的一篇综述文章，详细介绍了生活方式（包括压力、饮食、睡眠、运动）与菌群组成对小神经胶质的影响，并讨论了这些因素通过作用于小神经胶质影响神经退行性疾病易感性的机制。（@szx）

Cell子刊：Treg在组织稳态及代谢中的作用（综述）

Cell Metabolism[IF:22.415]

① 调节性T细胞（Treg）通过抑制自身免疫反应及炎症保护组织完整性，并通过释放生长因子促进组织修复；② 在中枢神经系统中，Treg通过分泌IL-10抑制炎症造成的二次组织损伤，并通过分泌CCN3促进神经元髓鞘再生；③ 在皮肤中，Treg表达Jagged-1（Notch受体的配体）以促进伤口闭合；④ 在肠道中，Treg通过分泌IL-10抑制针对共生菌群的免疫反应，调节肠道菌群的组成及功能，并通过直接或间接作用于肠道干细胞影响肠道上皮屏障。

Roles of Regulatory T Cells in Tissue Pathophysiology and Metabolism
2019-10-10, doi: 10.1016/j.cmet.2019.09.010

【主编评语】Cell Metabolism上发表的一篇综述文章，详细介绍了在各组织/器官中，调节性T细胞（Treg）如何通过抑制炎症或自身免疫反应维持组织稳态，并通过释放生长因子等调节分子促进组织修复。（@szx）

Nature子刊：自身反应性T细胞与细菌多肽的交叉反应或触发乳糜泻

Nature Structural and Molecular Biology[IF:12.109]

① 针对醇溶蛋白中的9个核心氨基酸表位（包括DQ2.5–glia-α1a、DQ2.5–glia-ω1及DQ2.5–glia-α2），鉴定出多种来自细菌、古菌及酵母的同源多肽序列；② 包括荧光假单胞菌的琥珀酰谷氨酸去琥珀酰化酶（PFSGDS）模拟醇溶蛋白的DQ2.5–glia-α1a及DQ2.5–glia-α2表位；③ 两种细菌多肽的HLA-DQ2.5复合物与T细胞受体结合的晶体结构揭示，分子模拟支持醇溶蛋白反应性T细胞与细菌多肽发生交叉反应，表明菌群暴露是乳糜泻的潜在环境风险因素。

T cell receptor cross-reactivity between gliadin and bacterial peptides in celiac disease
2019-12-23, doi: 10.1038/s41594-019-0353-4

【主编评语】HLA与T细胞介导的自身免疫性疾病密切相关，谷蛋白摄入触发HLA-DQ2.5介导的乳糜泻。Nature Structural and Molecular Biology上发表的一项最新研究，通过结构生物学分析揭示，特定细菌多肽可通过分子模拟，结合乳糜泻中的自身反应性T细胞（其T细胞受体可识别醇溶蛋白），提示菌群暴露可能是触发乳糜泻的风险因素之一。（@szx）

拟杆菌多糖A如何训练宿主的抗炎免疫？

PNAS[IF:9.58]

① 使用抗原呈递细胞与T细胞共培养的体外模型，以及多种小鼠模型，探究脆弱拟杆菌多糖A（PSA）的免疫调节机制；② PSA作用于抗原呈递细胞表面的Toll样受体（TLR）2/TLR1异二聚体，以及C型凝集素样受体Dectin-1，进而活化PI3K信号通路；③ 这些信号引起GSK3β失活，从而激活由转录因子CREB介导的抗炎基因表达，包括抗原呈递分子和共刺激分子等；④ PSA通过一种分子量很小的脂质“锚定”在细菌外膜上，PSA对抗原递呈细胞的活化需要这种脂质存在。

Symbionts exploit complex signaling to educate the immune system
2019-12-06, doi: 10.1073/pnas.1915978116

【主编评语】脆弱拟杆菌的荚膜成分——多糖A（PSA）具有免疫调节作用，可诱导调节性T细胞（Treg）产生IL-10，促进抗炎免疫应答。PNAS近期发表了哈佛大学Dennis Kasper团队的研究，分析了PSA免疫调节作用的分子信号通路，以及PSA所含的一种脂质结构在其中的作用。（@mildbreeze）

人体IgA1及IgA2与共生菌群结合的差异

Journal of Experimental Medicine[IF:10.892]

① 小鼠体内仅有一种IgA，而人体内存在2种IgA亚型：IgA1与IgA2，分析对比人体内天然的IgA1及IgA2与共生菌群及多糖的结合模式；② 大多数共生菌群可同时被小肠中的IgA1及IgA2结合，部分共生菌群（例如拟杆菌门）更倾向于被IgA2结合；③ IgA1与IgA2有着不同的多糖识别模式，末端为α-半乳糖（Galα）的多糖仅可被IgA2识别并结合；④ 肠道IgA单克隆抗体存在交叉反应性（可结合多个细菌物种），一小部分部分肠道IgA可结合自身抗原（如核抗原）。

Human IgA binds a diverse array of commensal bacteria
2019-12-31, doi: 10.1084/jem.20181635

【主编评语】人体内存在IgA1与IgA2两种IgA亚型。Journal of Experimental Medicine上发表的一项最新研究，分析对比了IgA1及IgA2在与共生菌群及多糖结合上的差异。（@szx）

Nature子刊：短链脂肪酸影响B细胞表观遗传修饰以调节抗体应答

Nature Communications[IF:11.878]

① 低剂量短链脂肪酸可轻微增强B细胞内的AID及Blimp1表达，促进抗体类别转换重组（CSR），从而提高小鼠的IgG2b及IgG3抗体应答；② 高剂量短链脂肪酸可降低B细胞内的AID及Blimp1表达，抑制CSR、体细胞超突变及浆细胞分化，从而抑制小鼠局部及全身抗体应答；③ 机制上，短链脂肪酸（丁酸盐及丙酸盐）可发挥组蛋白去乙酰化酶抑制剂的作用，以上调靶向Aicda及Prdm1 mRNA的miRNA，从而降低B细胞内的Aicda及Prdm1（分别编码AID及Blimp1）的表达。

B cell-intrinsic epigenetic modulation of antibody responses by dietary fiber-derived short-chain fatty acids
01-02, doi: 10.1038/s41467-019-13603-6

【主编评语】肠道菌群代谢膳食纤维产生的短链脂肪酸可影响T细胞、巨噬细胞、树突细胞等免疫细胞的分化与功能。Nature Communications上发表的一项最新研究，发现短链脂肪酸可抑制小鼠B细胞的抗体类别转换重组、体细胞超突变及浆细胞分化，以抑制局部及全身的抗体应答，机制上，短链脂肪酸可作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，上调特定miRNA的表达，以靶向抑制抗体应答中的关键酶及转录因子——AID及Blimp1的表达。（@szx）

短链脂肪酸改善小鼠中风后的恢复

Journal of Neuroscience[IF:6.074]

① 中风小鼠模型补充短链脂肪酸后，可改善中风后的恢复情况，包括肢体运动功能及皮层重组；② 补充短链脂肪酸可调节中风小鼠的突触可塑性，通过增加树突棘及突触密度以改变健侧皮层连接；③ 中风可引起小神经胶质的活化及外周免疫细胞向脑实质的侵袭；④ 对前脑皮质的转录组进行分析发现，短链脂肪酸主要靶向小神经胶质，抑制小神经胶质的活化并减少其数量，并显著降低脑中的淋巴细胞侵袭。

Short-chain fatty acids improve post-stroke recovery via immunological mechanisms
2019-12-30, doi: 10.1523/JNEUROSCI.1359-19.2019

【主编评语】中风后的恢复与神经元及免疫细胞等多种因素相关，中风可改变肠道菌群，后者可反过来影响中风的结局，但背后的机制尚未明确。Journal of Neuroscience上发表的一项最新研究，发现短链脂肪酸——重要的菌群代谢产物，可通过抑制小神经胶质活化，并减少免疫细胞的脑侵袭，以改善小鼠中风后的恢复情况。（@szx）

治疗IBD的JAK抑制剂，安全性如何？

Gastroenterology[IF:19.233]

① 纳入82项研究（74.39%为2期或3期RCT），共涉及101925名免疫相关疾病患者（66159名接受JAK抑制剂治疗，87.16%为托法替尼），对JAK抑制剂的安全性进行荟萃分析；② 不良事件发生率及严重不良事件发生率分别为42.65、9.88例/100人-年；③ 严重感染、带状疱疹感染、恶心肿瘤、主要心血管事件发生率分别为2.81例/、2.67例、0.89例、0.48例/100人-年；④ 使用JAK抑制剂不会显著增加患者的死亡率，但显著增加了带状疱疹感染风险。

Safety of Janus Kinase Inhibitors in Patients with Inflammatory Bowel Diseases or Other Immune-mediated Diseases: a Systematic Review and Meta-Analysis
01-08, doi: 10.1053/j.gastro.2020.01.001

【主编评语】来自Gastroenterology上发表的一项荟萃分析结果，对JAK抑制剂治疗类风湿关节炎、IBD、银屑病等免疫相关疾病的安全性进行汇总分析，发现JAK抑制剂并不会显著增加患者的死亡率、严重感染及恶性肿瘤等严重不良事件的风险，但可显著增加带状疱疹感染的风险。（@szx）

感谢本期日报的创作者：szx，鑫鑫鑫女开～，爱的抉择

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