3篇Cell聚焦：肠道的神经-免疫互作，如何共筑肠道屏障 | 热心肠日报

今天是第1342期日报。

Cell：肠道的神经-免疫互作，如何构建强大的肠道屏障（评论）

Cell[IF:36.216]

① 本期Cell的3项研究，揭示了神经-免疫互作如何协调肠道的屏障防御功能；② 小肠中，TRPV1+伤害感受神经元产生神经肽CGRPα，限制肠上皮M细胞数量，促进分节丝状菌在派氏结定植，从而限制致病菌入侵；③ 感染引起Nlrp6/Casp11介导的肠神经元死亡，而应激诱导的局部儿茶酚胺释放，可促进肠肌层巨噬细胞的神经保护功能，减少感染后的肠神经损失；④ 结肠神经可产生IL-18来刺激杯状细胞分泌抗菌肽，帮助黏液层不被细菌入侵，预防致病菌定植。

Nerves of Steel: How the Gut Nervous System Promotes a Strong Barrier
01-09, doi: 10.1016/j.cell.2019.12.021

【主编评语】最新一期Cell聚焦肠道中的神经-免疫互作，用3项研究从不同角度展现了肠神经和免疫系统的互作在维持肠道屏障功能稳态中的关键作用。这篇配发的观点文章对这3项研究的主要发现进行了系统性的概述，配图是精华，值得阅读。（@mildbreeze）

Cell：肠神经产生IL-18，强化肠屏障的抗感染免疫

Cell[IF:36.216]

① 促炎细胞因子IL-18能诱导肠上皮产生抗菌蛋白（AMP），抵抗肠道感染；② 但敲除免疫细胞或肠上皮细胞中的IL-18，不影响小鼠对鼠伤寒沙门氏菌（St）肠道感染的易感性；③ 肠神经元表达IL-18，其特异性敲除可加剧小鼠的St感染，说明源于肠神经的IL-18对于抵抗肠道细菌感染是必须的；④ 肠神经元产生的IL-18通过上调肠上皮杯状细胞的AMP表达，来减少肠腔菌群和致病菌对肠道粘液层的入侵，维持肠黏膜屏障免疫。

Enteric Nervous System-Derived IL-18 Orchestrates Mucosal Barrier Immunity
01-09, doi: 10.1016/j.cell.2019.12.016

【主编评语】肠黏膜屏障免疫，在维持共生菌群和抵抗肠道细菌感染方面，起关键作用。过去人们认为，这种作用主要由肠道免疫系统和肠上皮来介导，但近期研究指出，肠神经系统可能也在其中扮演重要角色。Cell发表的一项最新研究发现，肠神经能直接产生细胞因子IL-18，进而增加杯状细胞的抗菌肽表达，来强化肠道屏障对细菌入侵的抵抗能力，说明肠神经系统是抵御肠道致病菌的重要免疫介质。（@mildbreeze）

Cell：让人肚子疼的肠道神经，如何抵抗肠道病菌感染？

Cell[IF:36.216]

① 背根神经节伤害感受神经元参与抵抗肠道沙门氏菌（STm）在小鼠肠道的定植、入侵和扩散；② 伤害感受神经元通过降低回肠派氏结（PP）滤泡相关上皮（FAE）中的微皱褶细胞（M细胞）密度，来限制STm的入侵入口；③ 伤害感受神经元还参与塑造肠道菌群，维持黏附在回肠绒毛和PP FAE上的分节丝状菌（SFB）的水平，促进对STm的定植抵抗；④ STm感染引起TRPV1+ 伤害感受神经元释放降钙素基因相关肽（CGRP，一种神经肽），从而调控M细胞和SFB。

Gut-Innervating Nociceptor Neurons Regulate Peyer’s Patch Microfold Cells and SFB Levels to Mediate Salmonella Host Defense
2019-12-05, doi: 10.1016/j.cell.2019.11.014

【主编评语】支配肠道的伤害感受神经元，可感知伤害性刺激，并起始疼痛和炎症等保护性反应。Cell发表的一项最新研究，揭示了这类神经元在肠道感染中的保护性作用。该研究表明，小鼠中，伤害感觉神经元可感知沙门氏菌感染，并释放特殊的神经肽，对肠道派氏结M细胞的密度和抵御沙门氏菌的肠道菌进行调控，从而帮助小鼠抵抗沙门氏菌感染。这种神经免疫机制的发现，为未来治疗肠道感染和炎症性疾病，带来启示。（@mildbreeze）

Cell：肠道感染中，巨噬细胞保护肠道神经

Cell[IF:36.216]

① 在多种小鼠肠道感染模型中，感染引起肠道内持续的炎症变化，以及肠道蠕动变慢等长期胃肠道症状；② 这种肠道损伤伴随着兴奋性肠神经元的持续性丢失，特定情况下重建肠道菌群可使神经元恢复；③ 炎性小体组分Nlrp6-和caspase 11，介导了感染引起的肠神经元死亡；④ 肠肌巨噬细胞可对肠道感染作出快速应答，通过β2-肾上腺素-精氨酸酶1-多胺轴信号通路，来减少感染导致的肠神经元死亡。

Adrenergic Signaling in Muscularis Macrophages Limits Infection-Induced Neuronal Loss
01-09, doi: 10.1016/j.cell.2019.12.002

【主编评语】肠道被喻为“第二大脑”，同时也是抵抗外源性感染的重要防线，肠神经系统与免疫系统间存在重要的相互作用。Cell本期发表的一项研究，在小鼠模型中揭示了肠道感染引起肠神经元死亡的机制，并表明肠道巨噬细胞对于减少这种肠神经元损伤有重要作用。（@mildbreeze）

Cell子刊：衰老怎样导致肠屏障完整性丧失

Developmental Cell[IF:9.19]

① 低含量的肠道特异性肌动蛋白ACT-5的非特异性磷酸化，损害线虫肠道屏障的完整性，加速衰老相关病变；② 热休克转录因子HSF-1可抑制JUN激酶（KGB-1），衰老相关的HSF-1缺失可破坏KGB-1和蛋白磷酸酶I（GSP-1）的平衡，增加ACT-5在其肌钙蛋白结合位点的磷酸化；③ ACT-5磷酸化使其丧失在肠上皮细胞顶端的定位，导致细胞肌动蛋白网络变得不稳定，损伤细胞的黏着连接，进而破坏肠道屏障完整性，促进肠道细菌入侵，增加线虫死亡率。

Age-Onset Phosphorylation of a Minor Actin Variant Promotes Intestinal Barrier Dysfunction
2019-12-02, doi: 10.1016/j.devcel.2019.11.001

【主编评语】衰老伴随着器官完整性的丧失，对于肠道而言，衰老引起的肠道屏障损伤可导致“肠漏”，增加感染、炎症和肠道病变。Developmental Cell近期发表的一项线虫研究，从肌动蛋白细胞骨架的角度，揭示了衰老相关的肠上皮完整性丧失的分子机制。（@mildbreeze）

Nature子刊：拟杆菌或可预防肠道肺炎克雷伯菌的定植和传播

Nature Microbiology[IF:14.3]

① 成年菌群可防止耐抗生素的肺炎克雷伯菌在肠道的定植，不能防止其在上呼吸道定植；② 拟杆菌有共生定植因子的多糖利用位点，能通过白介素(IL)-36信号通路和巨噬细胞加强肠道免疫，抑制肺炎克雷伯菌在肠道的定植。③ 在上呼吸道，变形菌门通过IL-17A激活免疫，而肺炎克雷伯菌的荚膜多糖可帮助自身突破免疫防御，有助于在呼吸道定植。④ 宿主间传播的肺炎克雷伯菌主要来自肠道，产共生定植因子的拟杆菌可通过IL-36预防肺炎克雷伯菌的传播。

Commensal Bacteroidetes protect against Klebsiella pneumoniae colonization and transmission through IL-36 signalling
01-06, doi: 10.1038/s41564-019-0640-1

【主编评语】关于病原体如何与微生物群竞争以建立其自身在宿主生态位的研究相对较少。Nature Microbiology最近的研究发现，产共生定植因子的拟杆菌门能通过IL-36信号和巨噬细胞增强肠道免疫，预防耐抗生素的肺炎克雷伯菌定殖和感染，并限制此病原菌在宿主之间的传播。但此病原体可以在呼吸道定植。本研究结果提示，拟杆菌门细菌或可预防肠道中肺炎克雷伯菌在宿主之间的传播。（@nana）

Gut：NAFLD的肝组织微生物组成与肥胖程度相关

Gut[IF:17.943]

① 纳入47名超重或中度肥胖非酒精性脂肪肝病（NAFLD）患者、50名病态肥胖NAFLD患者，19名健康个体，分析肝内细菌DNA组成；② 拟杆菌门和厚壁菌门在病态肥胖NAFLD组占优势，变形菌门在非病态肥胖NAFLD组占优势；③ 非病态肥胖NAFLD组中变形菌门，病态肥胖NAFLD组中消化链球菌科、疣微菌门、放线菌门和γ变形菌门的DNA失衡，与组织学严重程度有关；④ 毛螺旋菌科DNA数量的减少与严重的组织学特征有关，变形菌门DNA与肝小叶、门静脉炎症评分相关。

Intrahepatic bacterial metataxonomic signature in non-alcoholic fatty liver disease
01-02, doi: 10.1136/gutjnl-2019-318811

【主编评语】研究表明肠道微生物在非酒精性脂肪肝病的发生中起作用。然而，肝脏组织微生物DNA对该疾病的影响尚不清楚。Gut最近发表的文章，对病态和非病态非酒精性脂肪肝病患者的肝组织DNA谱进行了分析，发现不同肥胖程度的非酒精性脂肪肝病患者的肝组织微生物DNA组成不同，且与组织病理严重程度相关。本研究结果或可用于指导临床实践，如可通过肝组织微生物DNA组成区分非酒精性脂肪肝病的亚型、益生菌选择时考虑患者表型特征（如肥胖程度）等。推荐阅读。（@nana）

Nature子刊：新方法！快速准确测定致病菌的抗生素敏感性

Nature Medicine[IF:30.641]

① GoPhAST-R是一种基于RNA检测的基因型和表型双定位的抗生素敏感性测试方法；② 用机器学习算法分析敏感和耐药菌株在抗生素处理后的mRNA表达模式，鉴定出能区分特定致病菌对特定抗生素敏感或耐药的mRNA特征；③ 结合分析细菌的抗生素耐药基因，该方法可快速准确地预测细菌的药物敏感性，准确度达94-99%；④ 结合NanoString RNA检测平台，可在4小时内从阳性血培养中检测细菌的药物敏感性。

Simultaneous detection of genotype and phenotype enables rapid and accurate antibiotic susceptibility determination
2019-11-25, doi: 10.1038/s41591-019-0650-9

【主编评语】快速、准确地检测病原菌的抗生素敏感性，是临床治疗感染患者的关键环节。Nature Medicine近期发表了来自美国Broad Institute的研究，报道了一种基于细菌RNA的检测方法，可在几小时内确认病原菌的抗生素耐药情况，在临床应用上有重要意义。（@mildbreeze）

Cell子刊：挖掘菌群天然产物的新工具

Cell Systems[IF:8.64]

① 核糖体合成和翻译后修饰肽（RiPP）是一类天然产物，包括多种抗生素和生物活性物质；② 开发一种软件工具（MetaMiner）用于分析微生物群落中的已知和未知的RiPP；③ MetaMiner识别可能的基因和相应的前体肽，然后构建靶标和相应的翻译后修饰RiPP数据库，最后将质谱结果与RiPP结构数据库进行匹配；④ 用MetaMiner分析人类微生物组、地衣微生物组，以及从国际空间站中分离出的微生物组等，发现了31种已知和7种未知的RiPP。

MetaMiner: A Scalable Peptidogenomics Approach for Discovery of Ribosomal Peptide Natural Products with Blind Modifications from Microbial Communities
2019-10-16, doi: 10.1016/j.cels.2019.09.004

【主编评语】核糖体合成和翻译后修饰肽（RiPP）是一类天然产物，微生物是其重要来源，在医药和食品工业上有广泛应用前景；但目前对这类物质的发掘存在局限性。Cell Systems报道的一种软件工具——MetaMiner，可通过分析同一微生物群落的宏基因组和质谱数据，来挖掘其中的已知和未知RiPP。（@mildbreeze）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，王文东，nana，EADGBE，宋云皓

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