1月，最值得看的30篇肠道健康文献！

今天是第1356期日报。

NEJM：间歇性禁食怎样改善健康？（综述）

New England Journal of Medicine[IF:70.67]

① 隔日禁食、每日限时进食、5:2间歇性禁食是3种常见的间歇性禁食法，长期坚持可对身体机能、健康和延缓衰老有多重益处；② 间歇性禁食可引起细胞和组织器官在进食和禁食期间的代谢转换（能源物质在葡萄糖和脂肪酸/酮体间转换），这种适应性变化可改善血糖调控，增强抗压性，抑制炎症；③ 临床前和临床研究证实，间歇性禁食可抵抗/改善肥胖、糖尿病、心血管疾病、癌症、神经退行性疾病等多种疾病；④ 将间歇性禁食纳入临床实践仍存在挑战。

Effects of Intermittent Fasting on Health, Aging, and Disease
2019-12-26, doi: 10.1056/NEJMra1905136

【主编评语】顶级医学期刊New England Journal of Medicine近期发表的关于间歇性禁食的综述文章，总结了这种禁食方法的健康作用和机制，并对如何将其纳入到临床实践进行了探讨，值得一看。（@mildbreeze）

Nature Reviews：膳食模式与患癌风险（综述）

Nature Reviews Cancer[IF:51.848]

① 健康饮食可降低患肺/卵巢癌等风险，西式饮食、高肉类饮食增加患结直肠癌等风险；② 地中海饮食（MED）、终止高血压膳食疗法（DASH）、健康饮食指数（HEI）、北欧健康食品指数（HNFI）降低部分癌种患癌风险，素食与患癌风险无关；③ 促炎性饮食、高胰岛素血饮食增加患消化道/肺癌等风险，抗氧化降低结直肠/乳腺癌风险；④ 饮食与癌症相关联的潜在机制包括菌群失调、表观遗传不良事件、炎症与免疫功能、代谢和激素紊乱、氧化应激及抗氧化。

Dietary patterns and cancer risk
2019-12-17, doi: 10.1038/s41568-019-0227-4

【主编评语】多个系统研究和荟萃分析报告了特定癌种与饮食模式之间的流行病学联系。发表在Nature Reviews Cancer的重磅综述，总结了该领域的现状，分析不同饮食模式与患癌风险之间的联系，饮食模式涉及西式饮食、健康饮食、高肉类饮食、地中海饮食等。不同饮食模式与患癌风险相关联的潜在机制包括肠道菌群失调、表观遗传、免疫功能、代谢、激素紊乱及氧化应激等。（@szx）

乳腺癌患者化疗期间慎用膳食补充剂，或增加复发风险

Journal of Clinical Oncology[IF:28.245]

① 纳入1134名乳腺癌患者，发现化疗前和化疗期间服用抗氧化剂（如维生素A/C/E，类胡萝卜素和辅酶Q10），与病症复发和死亡风险上升约40%相关；② 化疗前或化疗过程服用维生素B12，与较差的无病生存和总存活率显著相关，风险分别上升83%和104%；③ 化疗期间补铁与复发风险增加79%显著相关，化疗前和期间补铁与复发风险上升91%相关，与总生存率也有相似关联；④ 复合维生素的使用与患者生存情况无关；⑤ 乳腺癌患者在化疗期间应慎用膳食补充剂。

Dietary Supplement Use During Chemotherapy and Survival Outcomes of Patients With Breast Cancer Enrolled in a Cooperative Group Clinical Trial (SWOG S0221)
2019-12-19, doi: 10.1200/JCO.19.01203

【主编评语】在Journal of Clinical Oncology发表的这项研究，是一项基于治疗性临床试验的前瞻性研究，分析了乳腺癌患者在化疗前和期间服用膳食补充剂对治疗结局的影响。这里的膳食补充剂重点关注了抗氧化剂、非抗氧化剂（VB12）以及铁剂等。研究结果表明，在化疗前或者化疗期间服用这些膳食补充剂可能增加癌症复发风险，不过复合维生素还暂未发现该效应。虽然需要更大型的临床实验来佐证该结果，但文章呼吁乳腺癌患者化学治疗前后慎用膳食补充剂。（@兵兵）

美国心脏协会发布胆固醇摄入建议

Circulation[IF:23.054]

① 有益心脏健康的饮食模式应当富含蔬菜、水果、全谷类、精益蛋白质（lean protein）、低脂/脱脂乳制品、坚果/种子、蔬菜油；② 同时应增加多不饱和脂肪酸（如液体非热带蔬菜油）的摄入，减少饱和脂肪酸（如动物脂肪）及胆固醇的摄入；③ 整体而言鸡蛋摄入与心血管疾病风险没有显著相关性，但考虑到蛋黄中的高胆固醇含量，建议健康人每天最多吃一个完整的鸡蛋，或胆固醇等量的食物（如85g虾），素食主义者可考虑摄入更多乳制品及鸡蛋。

Dietary Cholesterol and Cardiovascular Risk: A Science Advisory From the American Heart Association
2019-12-16, doi: 10.1161/CIR.0000000000000743

【主编评语】胆固醇水平与心血管疾病风险密切相关，多项指南建议限制饮食中的胆固醇摄入。来自Circulation上发表的一项美国心脏协会的建议，通过回顾各项观察性研究、干预性研究及荟萃分析的结果，并参考各指南，对饮食中的胆固醇摄入提出了几点建议。（@szx）

吃辣椒降低心血管疾病死亡风险？

Journal of the American College of Cardiology[IF:18.639]

① 纳入 22811意大利成年人，平均随访8.2年，共监测到1236例死亡；② 与不吃或者很少吃辣椒的人群相比，每周吃辣椒4次以上，其全因死亡和心血管疾病死亡的多变量风险比分别为0.77和0.66；③ 每周吃辣椒4次以上与局部缺血性心脏病及脑血管病死亡风险也呈负相关；④ 在非高血压人群中，辣椒摄入与总死亡率的相关性更强；⑤ 根据已有的心血管病标志物，本研究中只有维生素D稍微可以解释这种相关性；⑥ 辣椒摄入与心血管病的这种相关性不依赖地中海饮食。

Chili Pepper Consumption and Mortality in Italian Adults
2019-12-16, doi: 10.1016/j.jacc.2019.09.068

【主编评语】文章探究了意大利居民辣椒摄入与死亡风险的关系。研究结果表明，规律性吃辣椒（每周4次以上）习惯与心血管疾病死亡风险呈负相关。但是其具体的机理并不是十分明确。在已知的心血管标志物中，只有维生素D可以勉强解释一点这种相关性。（@兵兵）

Science：菌群或是非传染性疾病中的传染性成分（观点）

Science[IF:41.037]

① 非传染性疾病（NCD）与菌群失调有关，个体间的密切接触对菌群组成有塑造作用，动物试验中NCD可经菌群移植传递给健康宿主；② 肥胖（NCD风险因素）具有社会传播特性，2型糖尿病和炎症性肠病等NCD患者的配偶患病风险上升，可能与失调菌群的传播有关，但由于菌群与环境和遗传因素有密切关系，研究时难以将其完全剥离；③ 对于传染性疾病，科赫法则可用来检验微生物的致病性，相似的假设也能用于检验失调的菌群在NCD中的“传染性”作用。

Are noncommunicable diseases communicable?
01-17, doi: 10.1126/science.aaz3834

【主编评语】过去一个世纪中，人类的传染性疾病得到有效控制，而非传染性疾病（如：心血管代谢疾病和癌症等慢性疾病）正变得越来越普遍。越来越多的证据显示，不少非传染性疾病都与肠道菌群失调有关。Science最新发表的一篇观点文章提出，正如致病微生物可在个体之间传播，肠道菌群失调也可能在个体间传播，从而可能使得非传染性疾病也具有“传染性”。这一观点为传统的非传染性疾病概念添加了新的元素，或为这些疾病的预防和治疗带来新启示。（@mildbreeze）

Nature：正常菌群诱导的母源IgG，通过母乳保护后代抵御感染

Nature[IF:43.07]

① 来自母鼠的母源天然抗体，可保护无法产生IgA和IgG抗体的新生鼠，抵御肠产毒素大肠杆菌（ETEC）的肠内定植和感染，母乳中的IgG起关键作用；② 新生鼠肠上皮表达Fc受体（FcRn），不同于成鼠，新生鼠可将母乳中的IgG经FcRn从肠腔转运至血液；③ 母源抗体的产生依赖于其正常菌群，菌群中的特定成员（如肠杆菌科的Pantoea菌属）可诱导母鼠产生识别ETEC等其它肠杆菌科细菌的交叉反应性抗体，足以保护仔鼠抵抗ETEC。

Microbiota-targeted maternal antibodies protect neonates from enteric infection
01-08, doi: 10.1038/s41586-019-1898-4

【主编评语】新生儿由于还不具有成熟的免疫系统和正常菌群，对致病微生物的抵抗力较弱，这一时期来自母亲的抗体对于帮助新生儿抵抗感染至关重要。比如，母亲注射疫苗产生的特定IgG抗体，可通过胎盘与母乳传递给后代。Nature最新发表来自美国哈佛大学Dennis Kasper与John Mekalanos合作团队的研究（Wen Zheng博士和中山大学赵文婧教授为共同第一作者），揭示了母源天然抗体（即不是通过接触病原体所获得的抗体）在保护新生儿中的作用和机制。这项研究通过巧妙的小鼠试验发现，正常菌群可诱导母鼠产生抗特定致病菌（比如抗产肠毒素大肠杆菌）的交叉免疫性IgG抗体，这些抗体通过母乳传递给仔鼠，并能在仔鼠中从肠腔转移到血液，从而帮助仔鼠抵抗致病菌引发的肠道和系统性感染。这些发现揭示了母乳喂养对新生儿的抗感染保护作用的关键分子机制，同时也将两代宿主肠道菌群通过母源抗体关联起来，开辟了新的研究领域。（@mildbreeze）

黄莉萍+周宏伟+余艳红：肠道菌群失调如何促进先兆子痫？

Gut[IF:17.943]

① 先兆子痫（PE）患者的肠道菌群失调，细菌多样性降低；② 梭杆菌属和韦荣球菌属等条件致病菌丰度增加，粪杆菌属和Akk菌属等有益菌丰度降低，这些变化与血压、蛋白尿、转氨酶和肌酐水平相关；③ 接受PE患者的粪菌移植（FMT）后，小鼠孕前血压增高，孕后继续增高；④ 同时蛋白尿和胚胎吸收增多，胎儿和胎盘重量降低，小肠和脾中Treg/Th17 比例失调，肠漏严重；⑤ 在PE患者和PE-FMT小鼠的胎盘中，总细菌量、梭杆菌丰度和炎性细胞因子水平明显增高。

Gut dysbiosis induces the development of pre-eclampsia through bacterial translocation
01-03, doi: 10.1136/gutjnl-2019-319101

【主编评语】先兆子痫（PE，又称子痫前期）是一种代谢疾病，以孕期高血压和蛋白尿为主要症状，危害孕妇和胎儿健康，甚至会危及生命。南方医科大学南方医院黄莉萍和余艳红团队，与南方医科大学珠江医院周宏伟团队，合作主导的一项最新研究在Gut发表，揭示了肠道菌群在PE中的作用。该研究分析对比了血压正常的孕妇和PE孕妇的粪便菌群，鉴定出PE中的肠道菌群失调特征，并通过粪菌移植试验在小鼠中证实了这种菌群失调与PE有因果性关联。机制上，PE菌群可扰乱肠道的T细胞稳态，破坏肠道屏障，增加细菌移位，导致胎盘的细菌DNA增多和炎症水平上升。这些发现说明不能忽视肠道-胎盘轴在PE发病中的机制性作用，菌群筛查或可用于预测PE风险，靶向菌群的干预方法或许有助于这种疾病的预防和治疗。（@mildbreeze）

国内团队：高脂膳食诱导肠道菌群紊乱，影响精子质量

Gut[IF:17.943]

① 移植高脂膳食小鼠的菌群，可使受体小鼠（HFD-FMT ）的精子数量和精子活力都显著降低；② 受体小鼠的菌群中，拟杆菌属和普氏菌属丰度增加，伴随内毒素血症；③ 临床样本分析也表明，拟杆菌属和普氏菌属的丰度与精子活力呈负相关性，血内毒素水平与拟杆菌属正相关；④ HFD-FMT小鼠肠道中的T细胞和巨噬细胞增多，附睾中的促炎细胞因子增加，配子减数分裂和睾丸线粒体功能相关的基因表达显著降低；⑤ 睾丸炎症可能诱导了精子运动障碍。

Impairment of spermatogenesis and sperm motility by the high-fat diet-induced dysbiosis of gut microbes
01-02, doi: 10.1136/gutjnl-2019-319127

【主编评语】广东工业大学赵子建、李芳红和陈浩团队，与南京医科大学姚兵团队共同主导的研究，近期在Gut发表。该研究结合小鼠粪菌移植以及临床样本综合分析，揭示了高脂膳食损伤男性生殖健康的肠道菌群机制。粪菌移植结果显示，高脂膳食可导致精子数量和活力降低，其中两个主要的相关菌属为拟杆菌和普雷沃菌，这些关联也在临床样本中得到证实。同时，接受HFD膳食小鼠的菌群后，受体小鼠的肠道通透性增加，睾丸炎症因子增加。因此，文章推断内毒素和睾丸炎症可能与菌群介导的精子发生障碍有关。这是研究菌群与生殖健康的先驱文章之一，可能会为男性不孕不育提供新的治疗思路。（@兵兵）

肠菌脂多糖移位或促进心肌梗死患者的动脉血栓形成

European Heart Journal[IF:23.239]

① 与稳定型心绞痛和对照相比，ST段升高心肌梗死（STEMI）患者血液的脂多糖（LPS）和sP-选择素（血小板活化标志物）浓度升高，肠道通透性标志物zonulin浓度升高且与LPS相关；② STEMI冠状动脉血栓中，Toll样受体4（TLR4）、组织蛋白酶G、LPS阳性率分别为100%、80%、25%；③ 给小鼠注射大肠杆菌LPS，会增强动脉血栓形成和血小板活化，这一现象可被TLR4抑制剂削弱；④ 体外试验表明，LPS通过TLR4介导的组织蛋白酶G活化，来增强血小板聚集。

Low-grade endotoxaemia enhances artery thrombus growth via Toll-like receptor 4: implication for myocardial infarction
01-03, doi: 10.1093/eurheartj/ehz893

【主编评语】脂多糖（LPS）是肠道菌群的组成部分，可在血液中检测到（达到一定程度时即为内毒素血症），但其在血栓形成中的作用尚不完全清楚。European Heart Journal发表的这项研究发现，在患有心肌梗塞（MI）的患者中，冠状动脉血栓呈LPS和TLR4阳性，与低度内毒素血症、血小板活化和肠道通透性相关。向小鼠输注大肠杆菌LPS来模拟MI患者的低度内毒素血症，增强了小鼠的血栓形成，而这种作用可被TLR4抑制剂削弱。这些发现说明，MI患者存在肠道通透性增加的现象，导致LPS移位进入血液循环，最终通过白细胞-血小板互作，增强了动脉病变部位的血栓形成。（@mildbreeze）

Gut：NAFLD的肝组织微生物组成与肥胖程度相关

Gut[IF:17.943]

① 纳入47名超重或中度肥胖非酒精性脂肪肝病（NAFLD）患者、50名病态肥胖NAFLD患者，19名健康个体，分析肝内细菌DNA组成；② 拟杆菌门和厚壁菌门在病态肥胖NAFLD组占优势，变形菌门在非病态肥胖NAFLD组占优势；③ 非病态肥胖NAFLD组中变形菌门，病态肥胖NAFLD组中消化链球菌科、疣微菌门、放线菌门和γ变形菌门的DNA失衡，与组织学严重程度有关；④ 毛螺旋菌科DNA数量的减少与严重的组织学特征有关，变形菌门DNA与肝小叶、门静脉炎症评分相关。

Intrahepatic bacterial metataxonomic signature in non-alcoholic fatty liver disease
01-02, doi: 10.1136/gutjnl-2019-318811

【主编评语】研究表明肠道微生物在非酒精性脂肪肝病的发生中起作用。然而，肝脏组织微生物DNA对该疾病的影响尚不清楚。Gut最近发表的文章，对病态和非病态非酒精性脂肪肝病患者的肝组织DNA谱进行了分析，发现不同肥胖程度的非酒精性脂肪肝病患者的肝组织微生物DNA组成不同，且与组织病理严重程度相关。本研究结果或可用于指导临床实践，如可通过肝组织微生物DNA组成区分非酒精性脂肪肝病的亚型、益生菌选择时考虑患者表型特征（如肥胖程度）等。推荐阅读。（@nana）

国内团队：菌群产物吲哚，帮助抵抗非酒精性脂肪肝

Hepatology[IF:14.971]

① 分析137名受试者发现，血清吲哚水平与BMI呈负相关，肥胖者的吲哚水平明显低于瘦者，伴随肝脏脂肪含量增高；② 给高脂饮食（HFD）喂养的小鼠补充吲哚，可显著降低肝脂肪变性和炎症的严重程度；③ 吲哚处理可刺激细胞中糖酵解主调节基因PFKFB3表达，并以依赖PFKFB3的方式抑制巨噬细胞促炎活化；④ 敲除小鼠骨髓细胞的PFKFB3，则会加剧HFD诱导肝脂肪变性和炎症，并削弱吲哚对非酒精性脂肪性肝病的改善作用。

Indole Alleviates Diet‐induced Hepatic Steatosis and Inflammation in a Manner Involving Myeloid Cell PFKFB3
01-17, doi: 10.1002/hep.31115

【主编评语】吲哚是肠道菌群的色氨酸代谢产物，研究表明这类菌群代谢物具有抗炎作用，但其在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中的作用尚不清楚。Hepatology近期发表了重庆医科大学附属第一医院李启富团队与美国德州农工大学Chaodong Wu团队等共同合作的研究，通过临床样本分析以及小鼠和细胞实验表明，吲哚与NAFLD存在负相关性，补充吲哚能减轻小鼠饮食诱导的NAFLD，减少肝脏脂肪和炎症程度，这种保护性作用由骨髓细胞的糖酵解调控基因PFKFB3介导。因此，吲哚模拟物和/或在巨噬细胞中特异性活化PFKFB3表达，可能是防治NAFLD等炎症相关疾病的可行方法。（@mildbreeze）

中国药科大学团队：柑橘多甲氧基黄酮或是改善代谢综合征的益生元

Science advances[IF:12.804]

① 柑橘的多甲氧基黄酮提取物（PMFE）对细胞无毒性，可通过mTOR/P70S6K/SREBP通路降低脂质积累；② 在高脂喂养（HFD）的小鼠中，PMFE可抑制代谢综合征（MetS）、减轻肠道菌群失调、改善MetS相关的支链氨基酸（BCAA）代谢异常；③ 小鼠的抗生素处理和粪菌移植实验证明，PMFE的代谢保护作用依赖于肠道菌群；④ PMFE可富集肠道菌群中的卵形拟杆菌，给HFD小鼠灌胃这种菌可减轻肥胖和MetS、降低BCAA水平。

Citrus polymethoxyflavones attenuate metabolic syndrome by regulating gut microbiome and amino acid metabolism
01-03, doi: 10.1126/sciadv.aax6208

【主编评语】Science advances近期发表了来自中国药科大学刘鄂湖、李菁、李萍与团队的研究，表明从柑橘皮中纯化的富含多甲氧基黄酮的提取物（PMFE）或能作为益生元，通过调节肠道菌群，改善氨基酸代谢，从而有效减轻高脂饮食引起的小鼠代谢综合征，并鉴定出介导PMFE代谢保护作用的潜在有益细菌。这些发现为靶向肠道菌群改善代谢综合征带来了新启示。（@mildbreeze）

Science子刊：摄入丙酸盐或可导致胰岛素抵抗

Science Translational Medicine[IF:17.161]

① 丙酸盐可提高血浆胰高血糖素及脂肪酸结合蛋白4（FABP4）浓度，促进小鼠糖异生及高血糖；② 缺失FABP4或肝脏胰高血糖素受体可抑制丙酸盐的上述作用；③ 丙酸盐激活小鼠的交感神经系统，促进胰高血糖素及FABP4的分泌，去甲肾上腺素抑制剂可逆转；④ 在一项RCT中，摄入丙酸盐增加餐后的血浆胰高血糖素、FABP4及去甲肾上腺素水平，导致胰岛素抵抗及代偿性高胰岛素血症；⑤ 血浆丙酸盐随着体重降低而减少，并可作为胰岛素敏感性改善的独立预测因子。

The short-chain fatty acid propionate increases glucagon and FABP4 production, impairing insulin action in mice and humans
2019-04-24, doi: 10.1126/scitranslmed.aav0120

【主编评语】丙酸盐是常见的肠道菌群代谢产物，也常被用作食品防腐剂，但摄入丙酸盐对人体的影响尚未明确。Science Translational Medicine上发表的一项最新研究，发现摄入丙酸盐可在小鼠及人体内增加胰高血糖素及脂肪酸结合蛋白4（FABP4）的分泌，引起胰岛素抵抗。（@szx）

卞兆祥+贾伟+方晓东：梭状芽胞杆菌促进IBS-D患者的胆汁酸排泄

Journal of Clinical Investigation[IF:12.282]

① 收集290名腹泻型肠易激综合征（IBS-D）患者及89名健康人的粪便进行分析，发现24.5%的IBS-D患者粪便总胆汁酸分泌过多；② 粪便中胆汁酸转化细菌的组成发生变化，梭状芽胞杆菌的增加与粪便胆汁酸水平及血清C4水平的升高相关，并与血清FGF19浓度的降低相关；③ 给小鼠定殖富含梭状芽胞杆菌的IBS-D患者粪菌或Clostridium scindens，可增加血清C4及肝脏结合型胆汁酸，降低回肠FGF19表达，万古霉素清除梭状芽胞杆菌则可导致相反结果。

A Clostridia-rich microbiota enhances bile acid excretion in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome
2019-12-09, doi: 10.1172/JCI130976

【主编评语】过多的粪便胆汁酸被认为是腹泻型肠易激综合征（IBS-D）的发病机制之一。来自香港浸会大学的卞兆祥团队、上海交通大学附属第六人民医院的贾伟团队及广州中医药大学的方晓东团队合作在Journal of Clinical Investigation上发表的一项研究，发现IBS-D患者的肠道菌群中，梭状芽胞杆菌的丰度增加，且与粪便胆汁酸水平增加相关。在小鼠中定殖梭状芽胞杆菌，可增加肝脏中的结合型胆汁酸水平，提示富含梭状芽胞杆菌的菌群促进了IBS-D患者的胆汁酸排泄。（@szx）

Nature子刊：肠道菌群和血液代谢物的关系

Nature Communications[IF:11.878]

① 纳入Rotterdam和LifeLines-DEEP两队列共2309人发现肠道菌群组成与血液代谢物相关；② 克里斯滕森菌科与不同大小的极低密度脂蛋白（VLDL）、小的高密度脂蛋白（HDL）和甘油三酯负相关；③ 6种菌科/属与单不饱和脂肪酸、饱和脂肪酸和总脂肪酸相关，瘤胃菌科与酮体乙酸相关，梭菌科和梭菌属及瘤胃菌科与异亮氨酸相关；④ 乙酰基糖蛋白与布劳特氏菌和活泼瘤胃球菌负相关；⑤ 菌群丰度与VLDL、甘油三酯和脂肪酸负相关，与大的HDL和HDL尺寸正相关。

Relationship between gut microbiota and circulating metabolites in population-based cohorts
2019-12-20, doi: 10.1038/s41467-019-13721-1

【主编评语】Nature Communication的这篇文章通过合并两个大型队列研究的粪便菌群成分和血液代谢组成分数据，进行线性回归分析并纠正混淆因子得到可靠的相关性结论。此外，文本的另一研究亮点之一在于进行了菌群成分与脂质成分较为细致的相关性分析，菌群已被证明与肥胖和糖尿病相关，也有一些研究证明肠道菌群是血液脂质含量的重要影响因子，因此有必要进行进一步研究。文章最后作者提及粪便菌群成分不能完全代表肠道菌群成分，因此未来需从肠道多部位多次取样，且本研究的代谢组分析完全基于核磁1H NMR数据，因此之后还需多平台进行分析。（@潇洒小姐陈）

刘双江+刘宏伟：小鼠肠道微生物资源库（mGMB）——研究肠道菌群的新资源

Nature Communications[IF:11.878]

① 对小鼠盲肠细菌进行大规模分离、培养和测序，得到126个菌种（244个代表性菌株）及其基因组草图，构成小鼠肠道微生物资源库（mGMB）；② 对其中77个新菌种进行了分类学分析和命名；③ mGMB大量扩充了已有的可培养的小鼠肠道细菌资源，大幅提高了对小鼠肠道菌群16S测序数据的物种注释比例；④ mGMB覆盖了88%的小鼠肠道核心菌属，在基因水平上覆盖了52%的小鼠肠道宏基因组非冗余基因集，对KO注释的小鼠肠道菌群功能的覆盖可达93-95%。

The Mouse Gut Microbial Biobank expands the coverage of cultured bacteria
01-07, doi: 10.1038/s41467-019-13836-5

【主编评语】小鼠是研究肠道菌群的最常用的模式生物，但可培养的小鼠肠道微生物资源仍非常匮乏，阻碍了对肠道微生物的功能性研究。中科院微生物所刘双江和刘宏伟与团队通过大规模分离培养，构建了小鼠肠道微生物资源库（mGMB），包括126种细菌及其基因组（含77个新菌种），大幅扩充了可培养的小鼠肠道细菌库，为后续展开以小鼠为模型的宿主-肠道菌互作和菌群功能研究，打下坚实的基础。相关成果已在Nature Communications发表，值得专业人士关注。（@mildbreeze）

中科院深圳先进院：群体规模的微生物组分层和关联分析的新工具

Genome Biology[IF:14.028]

① 本研究结合mapper算法和网络富集分析，开发基于拓扑学数据分析的tmap软件，提供了整合大规模人群微生物组数据的分析框架；② tmap将高维微生物组数据转化为拓扑学网络结构，用于微生物组的人群分层及相关性分析；③ 通过4个数据集的分析验证，与传统的线性方法相比，tmap都表现更好，对非线性关联及潜在规律都有较好的识别；④ tmap可融合不同来源的微生物组及其宿主表型的医疗健康大数据，是目前微生物组数据共享和整合的创新性方法。

tmap: an integrative framework based on topological data analysis for population-scale microbiome stratification and association studies
2019-12-23, doi: 10.1186/s13059-019-1871-4

【主编评语】Genome Biology近期发表了来自中科院深圳先进院周豪魁和赵国屏院士与团队的研究，介绍了他们团队开发的一个微生物组数据分析工具——tmap，可用于分析群体规模的微生物组变化及其与宿主或环境因素的关联性。（@mildbreeze）

Nature子刊：微生物培养的福音——直接用16S rDNA序列来预测其培养基配方的网站

Nature Communications[IF:11.878]

① 一个多世纪以来，微生物学家们一直致力于开发适合微生物生长的实验室培养基；② KOMODO网站结合了NCBI的微生物分类和微生物培养基数据库(DSMZ)等；③ KOMODO网站可以根据细菌或古菌16S rDNA的序列来预测培养该菌的培养基配方；④ 尽管大多数菌株特有的培养基说明与普通盐有关，但在给定属的菌株定义的生长条件中，稀有金属离子和维生素及辅因子是最大的差异原因；⑤ 在细菌共培养中提供的生长因子可以促进原本无法培养的生物的生长。

Harnessing the landscape of microbial culture media to predict new organism–media pairings
2015-10-13, doi: 10.1038/ncomms9493

【主编评语】目前环境中的微生物绝大多数（90%~99%）是不可培养的，因我们对不同微生物培养条件(尤其是培养基配方)的不了解，阻碍了微生物的分离培养。随着高通量测序技术的发展，目前有大量文章是在做基于16S rDNA的微生物非培养方式研究群落多样性，但拿不到菌种使得目标微生物的应用和机理研究成为空中楼阁。有了本文中的KOMODO(Known Media Database)网站就可以有依据的预测目标微生物的培养基配方了。因此可将基于16S rDNA的微生物多样性数据与目标菌株的分离培养有机衔接起来，大大加速从生态研究到微生物资源挖掘的进程。（@刘永鑫-中科院遗传发育所-宏基因组）

张发明团队：粪菌移植进入洗涤菌群移植时代

Protein & Cell[IF:7.575]

① 中国菌群移植平台的数据表明，洗涤菌群移植（WMT）对比传统的手工制备FMT，总不良反应发生率在炎症性肠病（IBD）中显著下降；② 本研究首次报道以洗涤菌群数量为衡量指标的剂量和计量依据；③ 以小鼠腹腔注射粪菌上清液作为副反应的放大器，表明离心洗涤次数是影响粪菌毒性的重要因素；④ 宏基因组测序和质谱分析发现，离心洗涤的过程去除了某些病毒和促炎代谢产物，再次支持WMT的安全性。

Washed microbiota transplantation vs. manual fecal microbiota transplantation: clinical findings, animal studies and in vitro screening
01-09, doi: 10.1007/s13238-019-00684-8

【主编评语】Protein & Cell最新发表了来自南京医科大学第二附属医院张发明团队的研究，整合了临床、动物和体外实验的证据，首次提出洗涤菌群移植（washed microbiota transplantation, WMT）的概念：基于智能化粪菌分离系统及严格质控相关漂洗过程的粪菌移植。同时该研究证明了WMT在量化和质控移植的洗涤菌群、提高临床治疗安全性等方面明显优于传统的手工制备FMT。WMT或可鼓励更多研究人员使用这种更可靠的制备方式来获得富集的菌群，并在临床实践中推动FMT由手工制备阶段正式进入WMT时代。（@mildbreeze）

JAMA：微生物组科学在疾病治疗方面的成果和挑战

JAMA[IF:51.273]

① 人类微生物组项目启动十多年后，该领域研究呈指数增长，研究者希望能开发操纵菌群的新型疗法；② 粪菌群移植可有效治疗艰难梭菌感染，对溃疡性结肠炎也有疗效，但仍有很多需要解答的问题；③ 饮食-菌群-宿主互作和药物-菌群互作，是广受关注的研究话题；④ 菌群干预应用在治疗阴道炎、HIV、新生儿败血症和儿童营养不良等方面，取得了多项研究进展；⑤ 菌群的复杂性、细菌菌株的选择性和菌群在疾病中的作用，是关乎菌群干预疗效的常见因素。

Manipulating the Human Microbiome to Manage Disease
2019-12-26, doi: 10.1001/jama.2019.19602

【主编评语】人类微生物组研究的一个终极目标，是通过操纵共生菌群来改善健康和疾病。JAMA发表了来自美国NIH国家人类基因组研究所微生物基因组部主任Julia Segre博士等的观点性文章，回顾了微生物组科学在疾病干预方面的近期重要成果和进展，探讨了目前研究所面临的挑战，提出通过“临床观察-机制研究-临床干预”三步走的方式，将微生物组科学向临床实践转化。（@mildbreeze）

Nature Reviews：结直肠癌中的表观遗传学（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:23.57]

① 表观遗传变化（特别是DNA甲基化及组蛋白修饰）在结直肠癌的发生及发展中起到重要作用；② 非编码RNA（包括miRNA、lncRNA等）作为关键基因表达的重要调控因子，在许多结直肠癌相关通路中发挥作用；③ 表观遗传变化及非编码RNA表达的变化可作为结直肠癌诊断、预后、预测疗效的生物标志物；④ 一些DNA甲基化检测试剂盒已被FDA批准用于结直肠癌筛查并写入指南；⑤ 表观遗传变化或可作为结直肠癌治疗的靶点，已有部分相关药物进入临床I/II期试验。

Epigenetics of colorectal cancer: biomarker and therapeutic potential
01-03, doi: 10.1038/s41575-019-0230-y

【主编评语】Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细介绍了表观遗传变化（包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA）在结直肠癌发生发展中的作用机制，并讨论了表观遗传变化在结直肠癌中的应用：包括利用DNA甲基化及非编码RNA的变化作为生物标志物、利用表观遗传调控药物治疗结直肠癌等。（@szx）

国内团队：小檗碱预防结直肠腺瘤复发

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:12.856]

① 纳入891名18-75岁结直肠腺瘤患者，具有1-6处结直肠腺瘤组织学病变，并在研究前6个月内接受完整的息肉切除手术；② 其中429名参与者服用小檗碱（0.3克，每日2次），其余462名参与者服用安慰剂作对照，研究随访持续2年；③ 随访期间小檗碱组中155名参与者（36%）复发腺瘤，安慰剂组中216名参与者（47%）复发腺瘤，未校正复发相对风险比为0.77；④ 随访期间未发现结直肠癌，最常见的不良事件是便秘，小檗碱组中出现6例，安慰剂组中出现1例。

Berberine versus placebo for the prevention of recurrence of colorectal adenoma: a multicentre, double-blinded, randomised controlled study
01-08, doi: 10.1016/S2468-1253(19)30409-1

【主编评语】结直肠腺瘤和结直肠癌的化学预防仍然是一个重要的公共卫生目标。由上海交通大学医学院附属仁济医院房静远团队牵头，国内多家医院机构共同合作完成的最新临床研究，近日在Lancet Gastroenterology & Hepatology发表，探讨了小檗碱预防结直肠腺瘤复发的临床潜力和安全性。该研究发现服用小檗碱（0.3克，每日2次）对降低结直肠腺瘤复发风险有效且安全，可作为息肉切除后化学预防的一种选择。（@Lexi）

国内团队：单细胞分析揭示人类不同肠段上皮细胞的组成和功能差异

Journal of Experimental Medicine[IF:10.892]

① 对来自人类回肠、结肠、直肠的14537个上皮细胞进行单细胞RNA测序分析，得到人不同肠段的肠上皮细胞基因表达谱；② 基因功能分析表明小肠和大肠具有不同的营养吸收偏好，在激素分泌及微生物抵抗等方面也有差异；③ 确认了大肠中也存在类潘氏细胞；④ NUSAP1和 ITLN1分别是短暂扩增细胞和杯状细胞的潜在标志基因；⑤ 对比小鼠和人类回肠基因表达谱，揭示出不同细胞类型的保守基因和物种之间的差异基因。

Single-cell transcriptome analysis reveals differential nutrient absorption functions in human intestine
2019-11-21, doi: 10.1084/jem.20191130

【主编评语】肠上皮细胞在消化吸收营养物质、抵抗微生物感染和分泌激素方面，有重要作用。目前，对于肠上皮细胞类型的认知大多来源于小鼠研究，对人类肠道细胞类型的特异性标志物和功能划分尚不清楚。清华大学陈晔光和杨雪瑞团队，与北京大学第三医院付卫团队的合作研究，首次在单细胞分辨率上，对人类不同肠段（回肠、结肠和直肠）的上皮细胞基因表达谱进行了分析，为进一步研究人类肠细胞的组成和功能，及其在相关疾病中的作用，打下重要基础。（@mildbreeze）

Nature子刊：活体成像在细胞层面看清小鼠结肠内的动态变化

Nature Communications[IF:11.878]

① 开发了一种用于小鼠结肠成像的活体窗口方法，用铁磁支架从结肠下方来支持和稳定要成像的肠段；② 这种方法可对结肠同一部位进行长时间活体成像，最大程度地减少运动伪影，还能防止结肠阻塞以尽可能延长小鼠生命；③ 利用此技术可以对小鼠结肠中荧光标记的干细胞、免疫细胞、细菌和肠腔内容物进行活体成像；④ 在模型小鼠中通过钙成像来实时成像神经活动，表明骶神经电刺激可以激活结肠神经元。

An intravital window to image the colon in real time
2019-12-11, doi: 10.1038/s41467-019-13699-w

【主编评语】活体内显微技术可以在动物中以单细胞分辨率观察动态过程，但受限于结肠的自主运动，以及容易引起结肠梗阻，这种技术一直无法在结肠中应用。Nature Communications近期报道了一种新方法，可解决小鼠结肠活体成像时的上述问题，能实现对在若干天内对小鼠结肠同一部位在细胞层面进行一系列的活体成像，可用于研究结肠内的多种生理过程。（@mildbreeze）

Cell：肠神经产生IL-18，强化肠屏障的抗感染免疫

Cell[IF:36.216]

① 促炎细胞因子IL-18能诱导肠上皮产生抗菌蛋白（AMP），抵抗肠道感染；② 但敲除免疫细胞或肠上皮细胞中的IL-18，不影响小鼠对鼠伤寒沙门氏菌（St）肠道感染的易感性；③ 肠神经元表达IL-18，其特异性敲除可加剧小鼠的St感染，说明源于肠神经的IL-18对于抵抗肠道细菌感染是必须的；④ 肠神经元产生的IL-18通过上调肠上皮杯状细胞的AMP表达，来减少肠腔菌群和致病菌对肠道粘液层的入侵，维持肠黏膜屏障免疫。

Enteric Nervous System-Derived IL-18 Orchestrates Mucosal Barrier Immunity
01-09, doi: 10.1016/j.cell.2019.12.016

【主编评语】肠黏膜屏障免疫，在维持共生菌群和抵抗肠道细菌感染方面，起关键作用。过去人们认为，这种作用主要由肠道免疫系统和肠上皮来介导，但近期研究指出，肠神经系统可能也在其中扮演重要角色。Cell发表的一项最新研究发现，肠神经能直接产生细胞因子IL-18，进而增加杯状细胞的抗菌肽表达，来强化肠道屏障对细菌入侵的抵抗能力，说明肠神经系统是抵御肠道致病菌的重要免疫介质。（@mildbreeze）

Cell：肠道感染中，巨噬细胞保护肠道神经

Cell[IF:36.216]

① 在多种小鼠肠道感染模型中，感染引起肠道内持续的炎症变化，以及肠道蠕动变慢等长期胃肠道症状；② 这种肠道损伤伴随着兴奋性肠神经元的持续性丢失，特定情况下重建肠道菌群可使神经元恢复；③ 炎性小体组分Nlrp6-和caspase 11，介导了感染引起的肠神经元死亡；④ 肠肌巨噬细胞可对肠道感染作出快速应答，通过β2-肾上腺素-精氨酸酶1-多胺轴信号通路，来限制感染导致的肠神经元死亡。

Adrenergic Signaling in Muscularis Macrophages Limits Infection-Induced Neuronal Loss
01-09, doi: 10.1016/j.cell.2019.12.002

【主编评语】肠道被喻为“第二大脑”，同时也是抵抗外源性感染的重要防线，肠神经系统与免疫系统间存在重要的相互作用。Cell本期发表的一项研究，在小鼠模型中揭示了肠道感染引起肠神经元死亡的机制，并表明肠道巨噬细胞对于减少这种肠神经元损伤有重要作用。（@mildbreeze）

Cell子刊：生活方式与菌群如何影响神经退行性疾病（综述）

Immunity[IF:21.522]

① 生命早期压力、成年后慢性压力及西式饮食，与神经元丢失、认知衰退及阿尔兹海默（AD）相关病理相关，可能增加神经退行性疾病的易感性；② 菌群可通过交感神经、菌群代谢产物等方式与小神经胶质互作，去除菌群（无菌或抗生素处理）可抑制小神经胶质对LPS或病毒的应答；③ 去除小鼠菌群可缓解AD及帕金森病，但可恶化肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）；④ 睡眠缺失可促进神经退行，导致神经退行性小神经胶质的产生，上述作用可通过体育锻炼恢复。

Microglia, Lifestyle Stress, and Neurodegeneration
01-07, doi: 10.1016/j.immuni.2019.12.003

【主编评语】小神经胶质在神经退行性疾病的发病机制中发挥了关键作用。来自Immunity上发表的一篇综述文章，详细介绍了生活方式（包括压力、饮食、睡眠、运动）与菌群组成对小神经胶质的影响，并讨论了这些因素通过作用于小神经胶质影响神经退行性疾病易感性的机制。（@szx）

BMJ：延长无病寿命的5种健康生活方式

British Medical Journal[IF:27.604]

① 纳入73 196名女性，38 366名男性，探究健康生活方式与健康期望寿命的关系；② 五种健康生活方式包括不吸烟，保持健康体重，多运动，适度饮酒和采取健康饮食；③ 健康期望寿命是指没有罹患癌症，心血管疾病和2型糖尿病的期望寿命；④ 与不采取上述5种健康生活方式的人相比，采取4-5种的女性在50岁时的健康期望寿命要长10.6年，男性要长7.6年；⑤ 重度吸烟男性和肥胖人群的健康期望寿命占总期望寿命的比例最低。

Healthy lifestyle and life expectancy free of cancer, cardiovascular disease, and type 2 diabetes: prospective cohort study
01-08, doi: 10.1136/bmj.l6669

【主编评语】BMJ最新发表的一项前瞻性队列研究，探究了健康生活方式与健康期望寿命的联系。纳入的五种健康生活方式包括：1）从不吸烟；2）保持健康体重（BMI维持在18.5-24.8）；3）多运动（每天≥30分钟中重度体力活动）；4）适度饮酒（女性5-15克/天，男性5-30克/天）；5）采取健康饮食（饮食质量指数在前40%）。研究发现，遵循健康生活方式最高可以延长女性健康期望寿命10.6年，延长男性健康期望寿命7.6年。值得注意的是，虽然在上述健康生活方式中有一条是适度饮酒，但需注意饮酒会增加癌症风险并且存在明确剂量反应关系。因此，还是不建议不饮酒的人为了预防心血管疾病而开始饮酒。（@flying dutchman）

NEJM：戒酒可减少房颤复发

New England Journal of Medicine[IF:70.67]

① 140名每周饮酒10份（1份含有12g纯酒精）以上，且曾有过阵发性或持续性心房颤动的受试者平均分为2组：戒酒组与对照组；② 戒酒组每周的平均酒精摄入量从16.8份降至2.1份（减少87.5%），对照组每周的平均酒精摄入量从16.4份降至13.2份（减少19.5%）；③ 戒酒组的心房颤动复发比例为53%，显著低于对照组的73%，且戒酒组心房颤动复发的时间更迟；④ 在6个月的随访期间，戒酒组的心房颤动负荷（心房颤动所占时间比）显著低于对照组。

Alcohol Abstinence in Drinkers with Atrial Fibrillation
01-01, doi: 10.1056/NEJMoa1817591

【主编评语】New England Journal of Medicine上发表的一项最新研究，在有饮酒习惯且有心房颤动病史的患者中发现，戒酒可显著降低房颤复发的风险，并推迟房颤复发的时间。（@szx）

感谢本期日报的创作者：orchid，兵兵，szx，mildbreeze，王文东，爱的抉择，nana，大月半，潇洒小姐陈，段段，刘永鑫-中科院遗传发育所-宏基因组，戴敏｜fmtBank.org，徐笑，宋云皓，flying dutchman

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