幼年饮食、菌群发育与过敏性疾病 | 热心肠日报

今天是第1358期日报。

生命早期的菌群发育与过敏性疾病风险

Gastroenterology[IF:19.233]

① 收集1453份粪便样本，分别来自于440名婴幼儿，包括5、13、21、31周龄的婴儿及6-11岁的儿童；② 粪便菌群多样性随年龄增长而增加，在31周龄后迅速增加；③ 出生方式与5周龄至31周龄期间拟杆菌属物种的富集相关；④ 13周龄以后，饮食成为了粪便菌群组成的最重要的决定因素，停止母乳（而非固体食物的摄入）与粪便菌群组成变化相关；⑤ 校正干扰因素后，粪便菌群组成与特应性皮炎、变应性致敏及哮喘的风险相关。

Development of the Microbiota and Associations With Birth Mode, Diet, and Atopic Disorders in a Longitudinal Analysis of Stool Samples, Collected From Infancy Through Early Childhood
01-18, doi: 10.1053/j.gastro.2020.01.024

【主编评语】婴幼儿时期的肠道菌群发育影响免疫系统的发育及口服耐受的诱导。Gastroenterology上发表的一项纵向研究结果，对不同年龄的婴幼儿的粪便菌群多样性及组成进行分析后发现，出生方式影响了生命早期的粪便菌群组成，而饮食（特别是停止母乳）显著影响了随后的菌群组成。另外，菌群发育与多种过敏性疾病的风险相关。（@szx）

母乳中的屋尘螨过敏原或增加后代的食物过敏风险

Journal of Allergy and Clinical Immunology[IF:14.11]

① 母鼠暴露于屋尘螨过敏原（Der p）、蛋白酶处理后失活的屋尘螨过敏原（iDer p）或PBS，后代小鼠接受母乳喂养；② 相比于PBS组，Der p组后代小鼠的肠道通透性、IL-33水平、2型天然淋巴细胞（ILC2）活化、Th2细胞分化均增强；③ 从而抑制了抗原特异性Treg的诱导，并抑制了后代小鼠对母乳中OVA抗原的免疫耐受；④ 对人母乳中的Der p水平进行分析后发现，母乳Der p呈阳性的后代儿童在1岁时的IgE介导的鸡蛋过敏的风险更高。

A role for early oral exposure to house dust mite allergens through breastmilk in IgE-mediated food allergy susceptibility
01-17, doi: 10.1016/j.jaci.2019.12.912

【主编评语】生命早期对食物的口服耐受建立将影响食物过敏风险。Journal of Allergy and Clinical Immunology上发表的一项最新研究，发现小鼠喂养含有屋尘螨过敏原（Der p）的母乳后，肠道免疫稳态失调，且对食物的口服耐受被抑制。同时，在摄入了含有Der p的母乳的后代儿童中，1岁时的鸡蛋过敏风险也升高。（@szx）

国内团队：TSC1-mTOR-RIPK3信号通路调控肠道炎症及相关癌症

Journal of Clinical Investigation[IF:12.282]

① 小鼠喂食西式饮食或敲除TSC1导致mTOR信号通路超活化，从而造成肠道上皮细胞（IEC）的坏死性凋亡、肠道屏障受损、DSS诱导的结肠炎及炎症相关结肠癌易感性增加；② IEC中的RIPK3过表达介导了mTOR信号促进的IEC坏死性凋亡及结肠炎，TSC1抑制了IEC中的RIPK3表达及活化；③ 机制上，mTOR信号抑制了Trim11介导的自噬依赖性RIPK3降解；④ 抗生素处理小鼠或无菌小鼠中，RIPK3表达及活化降低，mTOR超活化引起的坏死性凋亡及结肠炎得到缓解。

Gut epithelial TSC1/mTOR controls RIPK3-dependent necroptosis in intestinal inflammation and cancer
01-21, doi: 10.1172/JCI133264

【主编评语】TSC1/TSC2是mTOR信号通路中的抑制因子，mTOR信号失调与肠道肿瘤发生相关。来自上海巴斯德研究所的肖辉团队与复旦大学附属眼耳鼻喉科医院的李华斌团队在Journal of Clinical Investigation上发表的一项最新研究，发现西式饮食喂食小鼠，可促进mTOR信号的超活化，以增加RIPK3的表达与活化，引发肠道上皮细胞的坏死性凋亡，增加DSS诱导结肠炎及炎症相关结肠癌的易感性，该通路依赖于菌群的存在，且TSC1在该通路中起到抑制作用。（@szx）

农科院团队：藻酸盐寡糖或能预防化疗引起的小肠粘膜炎

Mucosal Immunology[IF:7.352]

① 藻酸盐寡糖（AOS）改善白消安对小肠细胞内质网、线粒体、细胞膜、细胞间连接和微绒毛的破坏作用；② 单细胞RNA测序和功能富集分析发现，AOS改善肠道细胞群和细胞功能；③ 基因调控网络分析发现，AOS改善转录因子的表达，通过调节基因表达改善小肠功能；④ 对IPEC-J2 细胞研究发现，AOS通过甘露糖受体信号通路对肠道细胞发挥作用；⑤ 改善的血液代谢组证实，AOS改善小肠簇状细胞、杯状细胞和潘氏细胞，促进肠上皮细胞恢复，进而提升小肠功能。

Single-cell RNA sequencing analysis reveals alginate oligosaccharides preventing chemotherapy-induced mucositis
01-03, doi: 10.1038/s41385-019-0248-z

【主编评语】世界范围内，癌症发病率持续上升，胃肠道粘膜炎是化疗患者常见的副作用。用于治疗慢性髓系白血病的抗癌药物白消安容易引起患者（特别是儿童患者）胃肠道粘膜炎。来自中国农业科学院的张宏福研究团队在Mucosal Immunology发表最新研究，旨在探索藻酸盐寡糖（AOS，一种具有药用潜力的天然产物）在单细胞水平预防白消安引起的小肠粘膜炎。该研究发现AOS可改善肠道细胞群和细胞功能，并揭示了其潜在机制。该研究认为，作为一种天然产物，AOS具有许多优点，可用来帮助正在接受抗癌化疗或其他治疗的患者恢复肠道功能。（@Lexi）

分泌型IgM在粘膜免疫中的作用（综述）

Trends in Immunology[IF:13]

① 分泌型IgM（SIgM）以IgM五聚体形式存在，可调节B细胞的发育，并影响肠道粘膜表面的共生菌群定殖；② 在小鼠中，SIgM由B-1细胞与B-2细胞产生，在人体内，SIgM主要由B-1样细胞与MZB样细胞产生；③ 生命早期，SIgM可促进对共生菌群的免疫耐受的建立；④ 在肠道中，与SIgA类似，SIgM可选择性结合肠道粘膜表面的共生细菌，并通过转胞吞作用被M细胞摄取，以激活免疫应答；⑤ 在小鼠中，粪便SIgM浓度与菌群失调及自身免疫疾病相关。

Human Secretory IgM: An Elusive Player in Mucosal Immunity
01-09, doi: 10.1016/j.it.2019.12.005

【主编评语】分泌型IgM（SIgM）是最早被鉴定出的抗体类型，但其发挥的生理作用尚未完全明确。Trends in Immunology上发表的一篇综述文章，详细介绍了SIgM在建立及促进对肠道共生菌群的免疫耐受中发挥的作用，并讨论了SIgM与IBD等免疫疾病的关联。（@szx）

诺如病毒如何克服障碍进入肠道？

PNAS[IF:9.58]

① 胆汁酸（BAs）对GII.3复制至关重要，且与BA的疏水性相关；② BA在感染早期作用，在HIEs中，GII.3的BA依赖性复制不是由洗涤剂效应、法尼醇X受体、武田G蛋白偶联受体5介导，而是涉及另一G蛋白偶联受体（GPCR）鞘氨醇-1-磷酸受体2；③ 甘氨酰去氧胆酸增强内体摄取、内体酸化、内体/溶酶体酶酸性鞘磷脂酶（ASM）活性和膜顶部神经酰胺水平，促进GII.3复制；④ ASM活性或内体酸化抑制、ASM溶酶体胞吐均可减少GII.3感染，外加神经酰胺促进感染。

Bile acids and ceramide overcome the entry restriction for GII.3 human norovirus replication in human intestinal enteroids
01-02, doi: 10.1073/pnas.1910138117

【主编评语】人诺如病毒（HuNoVs）在全世界所有年龄组中引起零星和流行的肠胃炎暴发。之前的研究报道过，干细胞来源的人肠道类器官（HIE）培养物支持多种HuNoV毒株的复制，而某些毒株（如GII.3）仅在胆汁存在的情况下复制。热处理和胰酶处理胆汁并没有减少GII.3的复制，这表明胆汁中的非蛋白成分是一个活跃因素。来自PNAS上发表的一项最新研究发现胆汁酸（BAs）和神经酰胺对GII.3复制至关重要，并探索了其相关机制。（@Lexi）

肠上皮细胞炎性小体抑制鼠伤寒沙门氏菌的全身散播

Mucosal Immunology[IF:7.352]

① NAIP/NLRC4炎性小体可特异性地限制鼠伤寒沙门氏菌从肠道向引流淋巴结的迁移；② 肠道上皮细胞中（而非吞噬细胞中）高表达的NAIP/NLRC4炎性小体可限制鼠伤寒沙门氏菌从肠道向全身的散播；③ NLRP3炎性小体与caspase-11对于抑制鼠伤寒沙门氏菌是非必需的；④ caspase-1介导了对鼠伤寒沙门氏菌感染早期的抑制，NLRC4、NLRP3炎性小体与caspase-11均为非必需的；⑤ 鼠伤寒沙门氏菌在侵袭肠道上皮细胞期间表达NAIP的配体——鞭毛与TTSS-1。

Intestinal epithelial NAIP/NLRC4 restricts systemic dissemination of the adapted pathogen Salmonella Typhimurium due to site-specific bacterial PAMP expression
01-17, doi: 10.1038/s41385-019-0247-0

【主编评语】炎性小体如何抑制鼠伤寒沙门氏菌等具有适应性的致病菌的散播尚未明确。Mucosal Immunology上发表的一项最新研究发现，鼠伤寒沙门氏菌在感染肠道上皮细胞期间，表达特定的病原相关分子模式（PAMP）——NAIP的配体，而肠道上皮细胞中高表达的NAIP/NLRC4炎性小体特异性地抑制了鼠伤寒沙门氏菌从肠道向全身的散播。（@szx）

Science子刊：口腔菌群-宿主互作中的Th17型免疫（综述）

Science Immunology[IF:10.551]

① 口腔菌群与结肠癌、阿尔兹海默症等系统性疾病相关，牙周炎与心血管疾病、糖尿病等系统性疾病相关；② Th17细胞介导的免疫应答在牙周免疫及炎症中发挥重要作用；③ 健康状态下，局部组织损伤触发上皮细胞分泌IL-6，以抗原依赖性方式诱导Th17细胞的累积，Th17细胞分泌IL-17以介导保护性屏障应答；④ 牙周炎中，口腔菌群失调引发牙龈中的Th17细胞扩增，触发IL-6及IL-23依赖性Th17细胞累积，Th17细胞通过招募过量的中性粒细胞驱动牙周骨丢失。

Regulation of host-microbe interactions at oral mucosal barriers by type 17 immunity
01-03, doi: 10.1126/sciimmunol.aau4594

【主编评语】口腔粘膜通常是悬浮颗粒、菌群及食物进入胃肠道或呼吸道的第一道屏障。Science Immunology上发表的一篇综述文章，详细介绍了在口腔健康及口腔疾病状态下，口腔粘膜处Th17细胞介导的免疫应答，包括Th17型免疫应答在维持屏障完整性及抑制病原体感染中，以及异常的Th17型免疫应答在驱动牙周炎等口腔疾病中的作用机制。（@szx）

感谢本期日报的创作者：szx，王文东，爱的抉择

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