减少饮食中的特定氨基酸，或能为自身免疫病“灭火” | 热心肠日报

今天是第1373期日报。

Cell子刊：限制甲硫氨酸摄入或可治疗自身免疫疾病

Cell Metabolism[IF:22.415]

① 代谢组学分析显示，活化T细胞可快速摄取甲硫氨酸，并将后者作为S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM，可作为通用的甲基供体）的主要合成底物；② 限制甲硫氨酸可减少T细胞内的SAM水平；③ 在Th17细胞中，限制甲硫氨酸可在细胞增殖及细胞因子产生的关键基因的启动子区域降低组蛋白H3K4的甲基化，以抑制Th17细胞的扩增；④ 在实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型中，限制甲硫氨酸的摄入可减少致病性Th17细胞的扩增，以缓解T细胞介导的神经炎症。

Methionine Metabolism Shapes T Helper Cell Responses through Regulation of Epigenetic Reprogramming
02-04, doi: 10.1016/j.cmet.2020.01.006

【主编评语】Cell Metabolism上发表的一项最新研究，报道了饮食中的甲硫氨酸调控T细胞应答的机制：活化T细胞可快速摄取甲硫氨酸，将其作为甲基供体——S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）的合成底物。在Th17细胞中，限制甲硫氨酸可减少细胞内的SAM，以抑制关键基因的启动子的组蛋白甲基化修饰，从而抑制Th17细胞的扩增。在自身免疫疾病小鼠模型中，限制甲硫氨酸的摄入可抑制T细胞介导的神经炎症。结果提示，调节饮食中的甲硫氨酸摄入或可作为治疗自身免疫疾病的策略。（@szx）

Cell子刊：高盐饮食诱导Treg的炎症表型

Cell Reports[IF:7.815]

① 高盐处理可增加CD4+ T细胞中的血清/糖皮质激素调节激酶1（SGK1）的表达；② 相比于活化的效应T细胞，在活化的Foxp3+ Treg中，SGK1 mRNA的翻译显著增强；③ 高盐处理通过SGK1依赖性方式，降低胸腺Treg（tTreg）及诱导Treg（iTreg）中的Foxp3及Helios的表达，导致tTreg与iTreg获得了Th17细胞样表型，且仍保留了抑制功能；④ 高盐饮食喂食小鼠可使肠道及肾脏中的Treg向Th17样细胞分化；⑤ 相比于Helios+ Treg，Helios- Treg对高盐处理更加敏感。

Salt Sensing by Serum/Glucocorticoid-Regulated Kinase 1 Promotes Th17-like Inflammatory Adaptation of Foxp3+ Regulatory T Cells
02-04, doi: 10.1016/j.celrep.2020.01.002

【主编评语】血清/糖皮质激素调节激酶1（SGK1）是T细胞中的盐感受器。Cell Reports上发表的一项最新研究，发现在活化的Treg中，SGK1 mRNA的翻译显著增强。在体外，高盐处理可在SGK1的介导下，导致Treg拥有Th17细胞的表型，并仍保有抑制功能；而在体内，高盐饮食可促进小鼠肠道及肾脏中的Treg向Th17样细胞分化。该研究揭示了Treg感知环境因素以调节其功能的机制。（@szx）

Cell子刊：正常进食和长期高脂饮食对巨噬细胞有何不同影响

Cell Reports[IF:7.815]

① 小鼠空腹12h后进食2h，随后对血液单核细胞及6种组织驻留性巨噬细胞（脂肪组织、结肠、胰岛、肝脏、脑、腹膜）的转录组进行分析；② 进食后脂肪组织巨噬细胞最早产生应答，IL-1信号通路上调；③ 进食后不同组织中的巨噬细胞产生不同的转录应答，也有部分共同的基因表达调控，HSP基因是最主要的差异表达基因；④ 巨噬细胞对短期进食与长期高脂饮食产生不同的转录应答；⑤ HSP70在巨噬细胞中起抗炎作用并调控巨噬细胞对短期及长期代谢变化的应答。

Distinct Transcriptional Responses across Tissue-Resident Macrophages to Short-Term and Long-Term Metabolic Challenge
02-04, doi: 10.1016/j.celrep.2020.01.005

【主编评语】营养摄入的变化可在细胞及器官水平调控代谢过程，从而影响免疫系统，例如长期过多营养的摄入可能导致低度系统性炎症。Cell Reports上发表的一项最新研究，对小鼠的6种组织驻留性巨噬细胞（脂肪组织、结肠、胰岛、肝脏、脑、腹膜）及血液单核细胞进行转录组分析，鉴定出了在短期进食及长期高脂饮食后，不同组织中的巨噬细胞产生的不同转录应答，并发现HSP70通过发挥抗炎作用调控巨噬细胞对代谢变化的应答。（@szx）

抗炎饮食或能改善类风湿性关节炎

American Journal of Clinical Nutrition[IF:6.568]

① 一项单盲交叉试验中，50名类风湿性关节炎患者随机分两组，进行10周抗炎饮食干预（富含n-3脂肪酸、纤维、抗氧化剂和益生菌的饮食）或对照饮食干预，4个月洗脱期后交换饮食；② 对完成至少1种饮食干预的受试者的分析显示，疾病活动指数（以DAS28-ESR分数评估）在抗炎饮食和对照饮食期间无显著差异；③ 但在未调整的模型中，对于完成2种饮食干预的受试者，疾病活动指数在抗炎饮食期间显著好转，且抗炎饮食结束时的效果优于对照饮食。

Anti-inflammatory Diet In Rheumatoid Arthritis (ADIRA)—a randomized, controlled crossover trial indicating effects on disease activity
02-13, doi: 10.1093/ajcn/nqaa019

【主编评语】类风湿性关节炎（RA）患者可通过调节饮食来改善疾病，American Journal of Clinical Nutrition近期发表的一项来自瑞典的临床试验，检验了一种抗炎饮食方案对RA的影响，初步表明这种抗炎饮食对于RA有一定积极作用，或能作为RA辅助疗法，但仍需进一步临床检验。（@mildbreeze）

Nature：开发新乳糜泻小鼠模型用于研究乳糜泻发病机制

Nature[IF:43.07]

① 构建一种表达易感性HLA-DQ8基因型的乳糜泻小鼠模型，可重现活动性乳糜泻患者的表型（肠道上皮及固有层中过表达IL-15），并在摄入谷蛋白后发展出绒毛萎缩表型；② 肠道上皮及固有层中同时过表达IL-15对于绒毛萎缩的发展是必需的，提示特定位点的IL-15在乳糜泻发病机制中的重要作用；③ CD4+ T细胞及HLA-DQ8基因型对于细胞毒性T细胞介导的肠道上皮细胞裂解是必需的；④ IFN-γ及谷氨酰胺转移酶2在乳糜泻的组织破坏中也扮演了重要角色。

IL-15, gluten and HLA-DQ8 drive tissue destruction in coeliac disease
02-12, doi: 10.1038/s41586-020-2003-8

【主编评语】乳糜泻是一种复杂的多基因肠道炎症疾病，在HLA-DQ8或HLA-DQ2基因型的个体中，饮食谷蛋白暴露可能触发乳糜泻。来自Nature上发表的一项最新研究，报道了一种新的乳糜泻小鼠模型，表达HLA-DQ8基因型，并在肠道上皮及固有层中过表达IL-15，摄入谷蛋白后可触发绒毛萎缩等乳糜泻表型。利用新模型，该研究揭示了IL-15、CD4+ T细胞、IFN-γ等关键因素在乳糜泻发病机制中的重要作用。（@szx）

肠道菌群影响生命早期胸腺淋巴细胞的发育

PNAS[IF:9.58]

① 生命早期，肠道菌群影响胸腺早幼粒细胞白血病锌指蛋白（PLZF）表达细胞的稳态；② 人肠道共生菌——脆弱拟杆菌的定殖，可改善无菌新生小鼠胸腺PLZF+天然淋巴细胞的发育；③ 脆弱拟杆菌的多糖A，通过宿主TLR2信号调节生命早期胸腺PLZF+细胞的稳态；④ 新生儿期，受菌群影响的浆细胞样树突状细胞从结肠迁移到胸腺，以调节PLZF+细胞的稳态；⑤ 抗生素干预改变生命早期肠道菌群，影响成年期胸腺PLZF+细胞的分布，增加DSS诱导结肠炎的易感性。

Intestinal microbes influence development of thymic lymphocytes in early life
01-21, doi: 10.1073/pnas.1915047117

【主编评语】来自PNAS上发表的一项最新研究，报道了一种肠道菌群在生命早期对免疫系统发育的调节机制：脆弱拟杆菌的多糖A通过TLR2信号促进胸腺中PLZF+淋巴细胞的稳态，同时，菌群介导浆细胞样树突状细胞从结肠迁移至胸腺以维持PLZF+淋巴细胞的稳态。（@szx）

肠道菌群差异介导了雌性与雄性狼疮小鼠的自身免疫进展差异

Journal of Autoimmunity[IF:7.543]

① 在狼疮易感（SNF1）小鼠模型中，雌性小鼠的肠道炎症因子水平显著高于雄性小鼠；② 成年雌性小鼠的肠道菌群组成显著不同于成年雄性小鼠；③ 去除肠道菌群抑制了雌性（而非雄性）小鼠的肠道促炎免疫表型及自身免疫进展；④ 青春期前的雌性及雄性小鼠分别接受成年雄性及雌性小鼠的盲肠内容物移植，相比于未接受移植的雌性，接受移植的雌性疾病进展更慢、蛋白尿严重性更低（但差异不显著）；⑤ 阉割雄性小鼠可改变肠道菌群组成并加速自身免疫进展。

Gut microbiota differently contributes to intestinal immune phenotype and systemic autoimmune progression in female and male lupus-prone mice
02-02, doi: 10.1016/j.jaut.2020.102420

【主编评语】女性的系统性红斑狼疮发病风险是男性的9倍。Journal of Autoimmunity上发表的一项最新研究，在狼疮小鼠模型中，发现雌鼠的肠道炎症水平显著高于雄鼠，且雌鼠与雄鼠的肠道菌群组成显著不同。使用抗生素去除肠道菌群，可抑制雌鼠（而非雄鼠）的肠道炎症表型及全身自身免疫进展，阉割雄鼠则可改变肠道菌群组成并加速自身免疫进展。结果提示，肠道菌群或是造成自身免疫表型差异的因素之一。（@szx）

菌群信号通过激活MyD88通路促进肠纤维化

Mucosal Immunology[IF:7.352]

① 在DSS诱导结肠炎之前，选择性敲除α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）阳性细胞中的MyD88，可降低小鼠肠纤维化的程度；② 在人肠道肌成纤维细胞（HIMF）中，暴露于鞭毛蛋白可以MyD88依赖性方式促进其应答，包括增强纤连蛋白及I型胶原蛋白等细胞外基质的产生；③ 在暴露于鞭毛蛋白的HIMF中，在eIF2及4EBP1的介导下，纤连蛋白及I型胶原蛋白的mRNA位于核糖体的翻译活性部分的比例更高。

Selective deletion of MyD88 signaling in α-SMA positive cells ameliorates experimental intestinal fibrosis via post-transcriptional regulation
02-04, doi: 10.1038/s41385-020-0259-9

【主编评语】IBD患者常表现出肠纤维化。Mucosal Immunology上发表的一项最新研究，在小鼠中选择性敲除α-平滑肌肌动蛋白阳性细胞中的MyD88后，可缓解DSS诱导结肠炎后发生的肠纤维化。机制上，鞭毛蛋白通过MyD88依赖性方式，通过转录后调控以促进细胞外基质组分（例如纤连蛋白及I型胶原蛋白）的翻译，从而增强后者的表达。结果提示，肠道菌群或可作为肠纤维化的治疗靶点。（@szx）

干燥综合征中的肠-眼-泪腺-菌群轴（综述）

Ocular Surface[IF:9.108]

① 干燥综合征（SS）是一种影响唾液腺、泪腺等外分泌腺的自身免疫性疾病，发病率较高，临床常表现为口干、眼干、乏力等非特异性症状；② SS患者的肠道菌群及口腔菌群组成与健康人有显著差异，但结膜菌群无显著差异；③ 通过抗生素处理小鼠或使用无菌小鼠发现，共生细菌对眼表和泪腺有保护作用，提示存在肠-眼-泪腺-菌群轴；④ 粪菌移植或可治疗SS，目前有一项临床试验正在进行，另有一些研究表明益生菌对于干眼症及SS患者有较好的作用。

The gut-eye-lacrimal gland-microbiome axis in Sjögren Syndrome
2019-10-20, doi: 10.1016/j.jtos.2019.10.006

【主编评语】Ocular Surface上发表的一篇综述文章，详细介绍了干眼症及干燥综合征患者的肠道菌群、口腔菌群及眼表菌群的变化，以及通过动物实验发现的潜在的肠-眼-泪腺-菌群轴，并讨论了通过干预菌群治疗干燥综合征的可能。（@szx）

感谢本期日报的创作者：szx，王文东，this little piggy

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