《自然·医学》揭秘：肠道菌群如何与宿主联手抑制致病菌 | 热心肠日报

今天是第1380期日报。

Nature子刊：IL-22帮助肠道菌群抑制艰难梭菌感染

Nature Medicine[IF:30.641]

① 给无菌小鼠移植健康人的肠道菌群可抑制艰难梭菌感染，肠道菌群定殖诱导产生的IL-22在其中发挥关键作用；② IL-22信号可通过增强宿主黏液中的GlcNAc糖基化修饰，促进肠道菌群中考拉杆菌属物种的生长；③ 考拉杆菌属物种可消耗琥珀酸盐，从而减少肠腔中可利用的琥珀酸盐（对于艰难梭菌的生长十分重要）以抑制艰难梭菌的生长；④ 在溃疡性结肠炎患者中，MGAT4A等糖基转移酶的表达显著降低，提示IL-22介导的宿主N-糖基化修饰受损。

Interleukin-22-mediated host glycosylation prevents Clostridioides difficile infection by modulating the metabolic activity of the gut microbiota
02-17, doi: 10.1038/s41591-020-0764-0

【主编评语】肠道菌群了介导对艰难梭菌的定殖抗性以抑制艰难梭菌感染，但宿主免疫在其中的影响尚未明确。Nature Medicine上发表的一项最新研究发现，肠道菌群定殖可诱导IL-22的产生，IL-22可增强宿主黏液的糖基化修饰，从而促进考拉杆菌属的生长，而考拉杆菌属物种可与艰难梭菌争夺琥珀酸盐以抑制后者的定殖。（@szx）

吲哚-3-甲醇通过IL-22抑制结肠炎

JCI insight[IF:6.014]

① 吲哚-3-甲醇（I3C）治疗可减轻小鼠的结肠炎，预防结肠炎引起的菌群失调，并增高可产生丁酸盐的革兰氏阳性菌丰度；② I3C可促进丁酸盐的产生，而丁酸盐处理结肠炎小鼠可减轻结肠炎症反应，同时抑制Th17细胞、诱导Treg、保护黏液层并增强PPAR-γ的表达；③ I3C（而非丁酸盐）可提高IL-22水平，中和IL-22可阻断I3C对结肠炎的保护作用，并阻断ILC3对菌群失调的缓解及对丁酸盐产生的促进作用。

Indole-3-carbinol prevents colitis and associated microbial dysbiosis in an IL-22–dependent manner
01-16, doi: 10.1172/jci.insight.127551

【主编评语】肠道菌群代谢产生的吲哚可在结肠炎症损伤中起保护作用。吲哚-3-甲醇是一种十字花科蔬菜提取物，可预防结肠炎相关的菌群失调。JCI insight上发表的一项最新研究，发现吲哚-3-甲醇可通过增加IL-22的水平，增加肠道中的丁酸盐产生菌，从而抑制小鼠的结肠炎。（@szx）

国内团队：特定细菌SNP可破坏肠道上皮屏障并诱发肠道炎症

EBioMedicine[IF:6.68]

① 在线虫中对3983株大肠杆菌突变株进行高通量筛选，鉴定出编码脂质运载蛋白的blc基因具有免疫抑制功能；② 许多临床致病菌中可发现一种特定的blc基因SNP（Blc G84转变为Blc E84），携带该SNP的细菌在IBD患者的粪便中富集；③ 线虫与小鼠暴露于编码Blc E84的细菌中可导致肠道上皮屏障破坏及免疫活化；④ 编码Blc E84的细菌可通过降低肠道溶血磷脂的水平以破坏肠道屏障完整性，补充溶血磷脂可逆转；⑤ IBD患者粪便中的溶血磷脂水平显著低于健康人。

A SNP of bacterial blc disturbs gut lysophospholipid homeostasis and induces inflammation through epithelial barrier disruption
02-12, doi: 10.1016/j.ebiom.2020.102652

【主编评语】关于特定细菌基因对于宿主免疫应答的影响的研究较少。来自南京大学的Zhaoyu Lin团队、高翔团队及金陵医院的任建安团队在EBioMedicine上发表的一项最新研究，通过高通量筛选鉴定出细菌中编码脂质运载蛋白的blc基因具有免疫抑制功能，而一些致病菌携带了blc基因中的特定SNP，该SNP可导致肠道溶血磷脂水平的降低而引起肠道屏障完整性的破坏。另外，在IBD患者中，可发现携带该SNP的细菌富集及溶血磷脂水平的降低。（@szx）

PSC-IBD患者的胆汁酸稳态失调

Journal of Crohn's and Colitis[IF:7.827]

① 收集10名PSC-IBD患者、10名UC患者及10名健康人的结肠活检样本，对比分析结肠粘膜基因表达、结肠菌群及免疫表型；② 3组样本的结肠转录组之间均存在显著差异，PSC-IBD患者与UC患者的结肠中，免疫应答及菌群防御相关基因表达上调；③ 相比于UC患者，PSC-IBD患者结肠中的胆汁酸信号通路显著上调；④ 3组样本的结肠菌群之间均存在显著差异，PSC-IBD患者结肠菌群中的胆汁酸代谢失调；⑤ PSC-IBD患者与UC患者的结肠中，Th17细胞增加。

A pilot integrative analysis of colonic gene expression, gut microbiota and immune infiltration in primary sclerosing cholangitis-inflammatory bowel disease ...
02-04, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjaa021

【主编评语】许多原发性硬化性胆管炎（PSC）患者都患有结肠炎（PSC-IBD），与溃疡性结肠炎（UC）的表型有所差异。Journal of Crohn's and Colitis上发表的一项最新研究，对比分析了PSC-IBD患者、UC患者及健康人的结肠基因表达、肠道菌群及免疫浸润表型的差异，并发现相比于UC患者，PSC-IBD患者表现出了结肠胆汁酸稳态的失调，为PSC-IBD的治疗提供了重要的机制分析。（@szx）

Treg治疗克罗恩病的进展与挑战（综述）

Gut[IF:17.943]

① 调节性T细胞（Treg）介导的免疫抑制机制包括：分泌IL-10等抑炎因子、表达CD25以与效应T细胞竞争IL-2、扰乱效应T细胞的代谢过程、分泌穿孔素等对效应T细胞产生细胞毒性、表达CTLA-4以结合树突细胞的CD80/CD86、促进组织修复；② 有数项使用体外扩增的Treg的临床试验正在进行，适应症包括移植物抗宿主病、克罗恩病、1型糖尿病等；③ 在一项包含20名克罗恩病患者的临床试验中，Treg的耐受性良好，且表现出了剂量相关的疗效。

Regulatory T-cell therapy in Crohn’s disease: challenges and advances
01-24, doi: 10.1136/gutjnl-2019-319850

【主编评语】来自Gut上发表的一篇综述文章，详细介绍了调节性T细胞（Treg）的免疫抑制机制，并总结了正在进行中的使用体外扩增的Treg治疗免疫系统相关疾病（移植物抗宿主病、克罗恩病、1型糖尿病等）的临床试验进展，讨论了Treg疗法应用于克罗恩病及其它疾病中的机遇与挑战。（@szx）

天然淋巴细胞与粘膜菌群的互作（综述）

Mucosal Immunology[IF:7.352]

① ILC是粘膜免疫系统的“哨兵”，可分为三个亚群：类似Th1细胞的ILC1、类似Th2细胞的ILC2、类似Th17细胞的ILC3；② ILC通过释放多种细胞因子（例如IL-22）激活潘氏细胞及上皮细胞释放抗菌肽以调节粘膜菌群，粘膜菌群也反向调节ILC的数量与功能，ILC与菌群的互作维持粘膜免疫屏障的稳态；③ ILC2分泌IL-5与IL-13以应答寄生虫感染，ILC3分泌IL-17与IL-22应答真菌及胞外细菌感染；④ ILC1与NK细胞分泌IFN-γ应对胞内病毒、原生动物及细菌的感染。

The role of innate lymphoid cells in response to microbes at mucosal surfaces
02-11, doi: 10.1038/s41385-020-0265-y

【主编评语】天然淋巴细胞（ILC）是粘膜表面的一个淋巴细胞群体，在健康人体内，ILC诱导机体对菌群产生合适的免疫应答以维持粘膜免疫稳态。Mucosal Immunology上发表的一篇综述文章，详细介绍了ILC的分类及各ILC亚群的功能，并阐述了ILC与粘膜菌群的互作机制，重点描述了各ILC亚群在不同病原体感染的过程中所起到的防御及免疫调控作用。（@szx）

菌群对免疫系统早期发育的影响（综述）

Mucosal Immunology[IF:7.352]

① 菌群对胎儿免疫系统发育的印记作用存在窗口期；② 胎儿出生前，母体菌群通过短链脂肪酸、芳香烃受体配体等菌群产物调节胎儿的免疫系统发育；③ 胎儿出生后至哺乳期结束，菌群的定殖调节肠道及其它部位的免疫系统发育；④ 菌群可通过影响淋巴细胞、髓系细胞、骨髓细胞、上皮细胞、基质细胞直接，或通过影响长期的菌群组成或影响神经系统间接对免疫系统产生印记；⑤ 或可通过饮食干预、补充益生菌/元等方式增加有益印记，减少有害/致病性印记。

Imprinting of the immune system by the microbiota early in life
01-27, doi: 10.1038/s41385-020-0257-y

【主编评语】Mucosal Immunology上发表的一篇综述文章，详细介绍了菌群（包括母体菌群及胎儿自身的菌群）对胎儿免疫系统早期发育的“印记”作用，讨论了菌群在不同窗口期（包括出生前、哺乳期、断奶后）对免疫系统发育及成年期健康/疾病的不同影响，并重点概括了菌群对免疫系统产生印记作用的分子机制，最后展望了通过饮食干预、益生菌/元等措施调节菌群的免疫印记作用的应用潜能。（@szx）

乳酸菌激活巨噬细胞产生I型干扰素的机制

Gut Microbes[IF:7.823]

① 在THP-1巨噬细胞及人原代巨噬细胞中，部分乳酸菌菌株可激活炎症性转录因子NF-κB（但不激活IFN-I），部分菌株（IFN-I诱导菌株）可触发IFN-I的产生（而不激活NF-κB）；② IFN-I诱导菌株可通过下调CD64并上调CD40，以激活巨噬细胞的IFN-I应答；③ 机制上，IFN-I诱导菌株被巨噬细胞吞噬后，可被胞内的胞质感受器STING及MAVS感知；④ 缺失STING的巨噬细胞在接受IFN-I诱导菌株刺激后，TANK结合激酶-1磷酸化及IFN-I活化降低，并减少ISG的表达。

Beneficial bacteria activate type-I interferon production via the intracellular cytosolic sensors STING and MAVS
01-15, doi: 10.1080/19490976.2019.1707015

【主编评语】免疫细胞对微生物感染、癌症及自身免疫疾病产生应答后可产生I型干扰素（IFN-I），通过活化IFN-I激活基因（ISG）以触发细胞保护作用及抗病毒应答。Gut Microbes上发表的一项最新研究，发现部分有益的乳酸菌（包括植物乳杆菌及乳酸片球菌）可激活巨噬细胞的IFN-I应答，而不激活炎症性NF-κB信号通路。机制上，这些乳酸菌被巨噬细胞吞噬后，可被胞质感受器STING及MAVS感知，以活化下游的IFN-I信号通路。（@szx）

感谢本期日报的创作者：szx，王文东，宇宙最酷Vera，Zhonghua

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