这家公司叫"第二基因组"，含几把足金钥匙出生，但进展如何？

这是《肠道产业》第 223 篇文章

编者按：

2017 年，该公司被世界经济论坛评为技术先锋。

2019 年，该公司被评为“生物制药行业十大最佳工作场所”。

猜猜这家拥有一个与微生物组紧密相关的好名字的公司是谁？是的，它就是 Second Genome 公司。

今天，我们共同关注 Second Genome 公司，来看看这家公司与其他微生物初创公司有何不同。

Second Genome

我们一直把微生物组称为人体的第二基因组，而在微生物领域就有一家以此命名的初创公司，没错，就是大名鼎鼎的 Second Genome 公司。

该公司的前身是创立于 2009 年的 PhyloTech 公司。起初，PhyloTech 公司打算利用来自于劳伦斯伯克利国家实验室的细菌基因组专有分析技术，致力于环境清洁。

但是，受到人体表面和人体中数以万亿计的微生物的诱惑，2011 年，该公司就已转向人体疗法，并将公司改名为 Second Genome。

2011 年 8 月，该公司宣布完成了 500 万美元的 A 轮融资，该轮融资由投资者 Advanced Technology Ventures（ATV）和 Morgenthaler Ventures 共同领导。

2016 年 4 月，该公司完成了 4260 万美元的 B 轮融资，该轮融资由辉瑞风险投资公司和罗氏风险基金共同牵头。另外，该轮融资还吸引了其他非典型投资者，包括瑞士私人股本集团 Adveq 和 Digitalis Ventures（从玛氏食品中分离出的公司）。

2019 年 3 月，Second Genome 公司完成了新一轮总计 2500 万美元的融资，使公司的总融资达到 8790 万美元。该轮融资仍由辉瑞风险投资公司牵头。

实际早在 2014 年，该公司就宣布与辉瑞合作将在马萨诸塞州总医院进行一项针对肥胖和代谢性疾病的微生物组研究，但是此后双方都没有对这项工作发表过任何评论，也没有报道过后续进展。

不过，从该公司后几年的发展历程来看，虽然无法知晓这项合作的具体进展，但是辉瑞这家制药巨头确实一直对微生物组领域保持着浓厚的兴趣，而且对 Second Genome 公司频频投资。

那么，Second Genome 公司究竟有什么特殊之处能吸引到辉瑞的注意力呢？

Second Genome 公司的首席执行官：Karim Dabbagh

首席执行官：karim Dabbagh

从公司的介绍来看，Second Genome 公司与辉瑞的关系颇多，除了合作和投资以外，该公司现任的首席执行官 Karim Dabbagh 曾在辉瑞公司担任研发副总裁，领导免疫调节部门，该部门专注于研发治疗免疫相关疾病的新方法。

此外，在辉瑞公司就职期间，Karim 还领导了免疫学、神经科学和心血管/代谢疗法领域的外部研发创新。

而在加入辉瑞公司之前，Karim 是 Modus BioMedicine 公司的创始人，该公司是一家专注于移植和自身免疫性疾病治疗的生物技术公司。另外，Karim 还曾在罗氏公司从事炎症发现研究工作 9 年。

当然，除了辉瑞公司，该公司还与许多其他巨头建立了战略合作关系。

比如 2014 年，Second Genome 公司宣布与梅奥诊所合作开发针对多种疾病的微生物组疗法。

2015 年，Second Genome 公司宣布与爱尔兰科克大学的 APC 进行科学合作，联手攻克炎症性肠病（IBD），确定驱动 IBD 生物学的细菌种类和机制。

2016 年，Second Genome 公司与孟山都（已被拜耳收购）建立了合作关系，通过其发现平台来分析微生物功能蛋白质，扩大新型蛋白质的来源的多样性，以开发下一代昆虫控制解决方案，帮助农民更好地应对农场面临的环境挑战。

同年，该公司宣布与伦敦国王学院合作，探究微生物组与婴幼儿湿疹和食物过敏的关联。

虽然，目前为止，这些项目大多都没有后续的进展报道，但是长期以来，Second Genome 公司似乎一直不缺合作者。所以，究竟是什么让这些巨头、科研机构对 Second Genome 频频伸出合作的橄榄枝？

这恐怕得从 Second Genome 的研究策略说起。

“不同”的研发策略

与此前介绍的许多微生物初创公司如 Vedanta Bioscience 等不同，Second Genome 公司的最终目标不是破译能够作为治疗手段的“好”细菌，而是制造更传统的化学药物帮助病人恢复健康。

这些药物旨在阻断宿主和微生物之间的相互作用，换句话说，就是阻断病人和他/她体内的某些导致疾病的细菌之间的分子作用。

而挖掘发现这些传统的化学物质如小分子、多肽等，主要依赖于该公司的独有平台。与过去介绍的许多公司不同，该公司的官网对产品管线的介绍相对简单，但是对其新药研发平台的介绍颇为详细。

首先，该公司表示其具有设计并生产出对患者友好的生物样本收集包的能力，并能够确保良好的保存和高效率的运输，直到研究人员获得这些样本。

获得样本后，公司将使用独有的劳伦斯伯克利国家实验室的 Gary Andersen 博士开发的屡获殊荣的 PhyloChip 测序法对样本测序。该方法会对 16S rDNA 的 9 个可变区进行测序分析，因此，能够提供比普通扩增子测序更多的信息。据官网介绍，该测序方法的独特性使其不会忽略重要的低丰度细菌。

此外，公司还会结合宏基因组测序手段，对样本进一步检测分析。

然后，Second Genome 公司会根据测序所得的信息，对数据进行挖掘。而挖掘工作依赖于其所独有的 SG Knowledge Base 数据库，这也是公司整个平台的核心部分。通过该平台，公司能够获得初步的药物候选名单。

接着，Second Genome 公司会使用整合多个微生物组技术和多个组学数据的荟萃分析来识别一致的微生物特征，以鉴别能够区分疾病或健康状态的特定的菌株及其生物活性分子，从而确定具有治疗潜力的蛋白质、多肽或其他代谢物。

进一步，再在体外试验和体内模型中评估这些候选药物分子，并进行优化，提高效力、稳定性、安全性等性能。之后，获得的先导分子就会经历经典药物的开发过程。

所以，相比与其他微生物公司采取开发活体生物药的研发策略，Second Genome 公司采取的手段与传统药物研发更为接近。而这样的研发策略也决定了其研究进度比其他微生物初创公司会缓慢很多。

目前，该公司的产品管线并不多，进行临床试验阶段的候选药物仅有一款，也就是该公司的第一条产品管线。

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SGM-1019：命运多变

Second Genome 公司的第一条产品管线是 SGM-1019，该药物是一种 P2X7 受体的口服小分子抑制剂，基于公司新型药物研发平台所开发。P2X7 是一种参与炎性小体激活并介导炎症和纤维化的受体。非酒精性脂肪肝炎（NASH）和炎症性肠病均与 P2X7 相关。

据报道，2014 年，Second Genome 表示该药物计划用于治疗克罗恩病（CD），但是此后 Second Genome 公司将该产品的重点转移到了溃疡性结肠炎（UC）。

2016 年，时任首席执行官的 Peter Dilaura 对这一战略转变表示：“如果 UC 患者对阿司匹林相关的抗炎药物初步治疗没有反应，我们相信 Second Genome 公司的药物会和 UC 患者服用的药物一样有效，而且我们的药物毒性会更小，并且更便宜。”

然而，根据公司后续的临床研究信息发现，IBD 并没有成为该药物的首选目标，首先开展的研究是针对 NASH 的治疗。

美国人口中约有 3%到 12%的人患有 NASH，但是目前针对该疾病尚无标准疗法，且不清楚病因。该疾病的风险因素包括肥胖、胃旁路手术、高胆固醇和 Ⅱ 型糖尿病。

之前的临床前的动物研究表明了 SGM-1019 的抗纤维化作用。而在 2018 年，该公司公布了健康志愿者中进行的双盲、安慰剂对照的临床试验结果，该结果表明了在不同测试剂量下，SGM-1019 具有良好的耐受性和安全性，并基本上抑制了 P2X7 介导的药效学反应。

2019 年 1 月，Second Genome 公司宣布开始 SGM-1019 的随机、双盲、安慰剂对照的 2a 期临床试验，该试验将在美国招募 100 名 NASH 患者，旨在评估两种不同剂量水平下，每日两次口服 SGM-1019 的初步安全性、耐受性、药代动力学和功能，数据结果预计在 2020 年上半年公布。

对此，Second Genome 公司的总裁兼首席执行官 Karim Dabbagh 说：“SGM-1019 的进步对公司而言是一个重要的里程碑，因为它展示了我们的主要承诺，即从我们基于微生物的新型药物研发平台，建立了一个小分子、多肽和蛋白质的临床阶段的多样化管道。”

除了 SGM-1019 以外，该公司的官网显示还有 3 条在研管线，其中 2 条针对 IBD，另一条针对免疫肿瘤学。但是除了针对 IBD 的 SG-2-0776 处于临床前以外，其他两条管线的状态均处于早期研究阶段。

IBD 是一种病因不明的肠胃疾病，有研究表明肠道屏障功能的破坏会让细菌或细菌的代谢物进入粘膜组织，从而引发炎症信号的激活，造成额外的屏障破坏，加重病情。而 SG-2-0776 是一种来源于微生物的新型治疗蛋白，可以促进受损上皮表面的粘膜愈合。

目前 SG-2-0776 正在进行临床前和 IND 启动准备，预计在 2021 年展开临床试验。

此外，虽然在官网的产品管线中没有报道相关药物，但是另一种中枢神经系统疾病也在该公司的攻克目标之内：自闭症谱系障碍（ASD）。

近年来，脑-肠轴的发现让人们相信微生物组或可成为 ASD 的有效治疗手段之一。因此，Second Genome 公司正在与斯坦福大学合作，共同积极探究微生物与 ASD 之间的关系。

该项目获得了 NIH 的 210 万美元的快速拨款，用于扩展 Second Genome 公司的微生物组药物发现和研发平台，以更好地开发这种疾病的治疗方式。另外，该项目属于 M3 计划（Microbioime，Metabolites 和 the Mind）中的一部分。

完美微生物组疗法？

不同的微生物公司拥有不同的研发策略，那么究竟什么才是完美的微生物组疗法？

无疑，粪菌移植（FMT）让我们看到了活体微生物疗法的神奇力量，但是即便FMT起作用，我们可能也很难对其进行标准化或量化。

有人认为，最理想的情况是，研究人员最终能够利用生物技术手段彻底摆脱对微生物的使用。也就意味着最终的微生物疗法或许并不会使用到微生物，而是找到微生物组影响人体生理变化的“作用杠杆”。

当然，找杠杆肯定会是一个艰难的过程，但是，一旦解决这一难题，将带来无法估量的治疗效果，这或许就是 Second Genome 公司愿意成为这一方向先驱的原因。

虽然从公司的进展上来看，确实不如其他微生物初创公司进展快速，也有很多合作项目只有头没有尾，但是，依然不能阻挡投资者涌向该公司。

那么，相比于活体生物药，你觉得 Second Genome 公司的研发策略如何？能够制胜吗？

参考资料：https://www.secondgenome.com/

作者｜617

编辑｜崔心伟