菌群代谢物“接力”，或能改善关节炎 | 热心肠日报

今天是第1415期日报。

Cell子刊：菌群代谢产物“接力”激活Breg，抑制关节炎

Cell Metabolism[IF:22.415]

① 类风湿关节炎患者的粪便丁酸盐水平降低，与CD19+ CD24hi CD38hi B细胞及IL-10+ Breg的减少相关；② 关节炎小鼠模型的粪便丁酸盐及乙酸盐水平降低，补充丁酸盐可以Breg依赖性方式缓解关节炎；③ 补充丁酸盐可增强Breg的免疫抑制功能，并抑制生发中心B细胞及浆母细胞的分化；④ 机制上，补充丁酸盐促进了菌群将5羟色胺代谢为5-羟基吲哚-3-乙酸，从而激活芳香烃受体，以活化Breg中的芳香烃受体依赖性基因转录。

Microbiota-Derived Metabolites Suppress Arthritis by Amplifying Aryl-Hydrocarbon Receptor Activation in Regulatory B Cells
03-25, doi: 10.1016/j.cmet.2020.03.003

【主编评语】可分泌IL-10的调节性B细胞（Breg）对肠道菌群信号的应答在维持免疫耐受中发挥重要作用。Cell Metabolism上发表的一项最新研究，在类风湿关节炎患者及关节炎小鼠模型中均观察到粪便丁酸盐水平的降低，而补充丁酸盐可缓解小鼠的关节炎。机制上，丁酸盐可通过促进菌群代谢产物——5-羟基吲哚-3-乙酸的产生，激活Breg上的芳香烃受体，以增强Breg的免疫抑制功能。（@szx）

Nature Reviews：新冠肺炎期间应如何对IBD患者进行治疗及管理

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:23.57]

① 新冠肺炎爆发期间，对于IBD患者，美沙拉嗪等药物是安全的，如果可能应停止类固醇使用；② 用于治疗IBD的生物制剂通常是安全的，目前没有证据表明应建议患者停用生物制剂；③ 巯嘌呤类药物与IBD患者的病毒感染风险增加相关，但短期停用无济于事，所以也不建议停止服用这类药物；④ 建议IBD患者接种流感疫苗，尽量待在家里看虚拟诊所；⑤ 及时手术是IBD治疗的重要手段，现在手术延误或取消可能会影响IBD发展或造成手术的不良预后。

Management of IBD during the COVID-19 outbreak: resetting clinical priorities
03-25, doi: 10.1038/s41575-020-0294-8

【主编评语】IBD患者通常在接受免疫抑制药物治疗，新冠肺炎（COVID-19）爆发期间，许多人开始担心这是否会增加患者感染的风险。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇评论文章，讨论了在新冠肺炎流行期间，IBD专科医生面临的临床挑战，关注了潜在的医护方案变化及临床优先级调整，并列出了国际IBD研究组织在新冠肺炎流行期间对IBD患者的特别建议。（@szx）

菌群调控下的Th17细胞在炎症疾病及癌症中的作用（综述）

Microbiology and Molecular Biology Reviews[IF:15.255]

① Th17是宿主菌群与炎症疾病和癌症之间的桥梁；② 同属不同种的菌在不同环境下对Th17的调控及结果不同，P.histicola可缓解多发性硬化症，而P.copri则加剧关节炎；③ IL-17可直接作用于癌细胞，促进其增殖及迁移，并可促进IL-6、VEGF及基质降解酶的产生；④ 菌群可诱导Th17向Th1、Th2等转分化，菌群或其代谢物可激活DC以诱导自身抗原或菌群特异性Th17；⑤ 在靶向菌群治疗炎症疾病和癌症时，应整合饮食等多方面因素综合考虑，制定个性化治疗方案。

Microbiota-Propelled T Helper 17 Cells in Inflammatory Diseases and Cancer
03-04, doi: 10.1128/MMBR.00064-19

【主编评语】宿主菌群与癌症及炎症疾病的关联机制尚未完全清晰。Microbiology and Molecular Biology Reviews上发表的一篇综述文章，提出了一个假设：Th17细胞是菌群与癌症及炎症疾病之间的桥梁。该文章总结介绍了Th17细胞在菌群的调控下，在炎症疾病（类风湿关节炎、银屑病关节炎、多发性硬化）及癌症（乳腺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤）中可能发挥的各类作用机制，并认为，可能存在相似的调控机制，促进了肠道Th17细胞的扩增及其向炎症或肿瘤部位的迁移，并促进疾病的发生发展。（@szx）

Cell子刊：天然淋巴细胞-肠道上皮细胞互作维持肠道稳态（综述）

Immunity[IF:21.522]

① 肠道上皮细胞（IEC）将固有层（含有免疫细胞）与外界环境（包括菌群、饮食组分等）隔开；② 天然淋巴细胞（ILC）与IEC的互作促进肠道稳态的维持；③ 出生后，分节丝状菌诱导ILC3产生的IL-22导致IEC的p-STAT3水平升高，促进新生儿肠道对菌群定殖的适应；④ 断奶后，膳食纤维摄入促进共生致病性寄生虫的定殖，ILC2-tuft细胞的互作促进肠道对此的适应；⑤ 在进食的影响下，血管活性肠道多肽（VIP）-ILC3-IEC模块调控肠道吸收及对菌群的免疫防御。

Innate Lymphoid Cell-Epithelial Cell Modules Sustain Intestinal Homeostasis
03-17, doi: 10.1016/j.immuni.2020.02.016

【主编评语】肠道发挥的作用包括吸收营养、限制食物中毒素的损伤、促进共生菌群的定殖、驱逐病原体等，这些工作通常是互不相容的。来自Immunity上发表的一篇综述文章，提出了一个概念框架：不同类型的天然淋巴细胞与肠道上皮细胞互作，组成各种不同的模块，以应对肠道中的不同工作，以维持肠道稳态。（@szx）

Cell：TLR的免疫调控作用与机制（综述）

Cell[IF:36.216]

① 不同TLR识别不同的PAMP：TLR4识别细菌的LPS，TLR3识别病毒的双链RNA，TLR11/12识别寄生虫的profilin；② TLR信号可引发胞内（转录、糖酵解等）及胞外（周围环境中的其它细胞）应答，TLR信号诱导的应答是细胞特异性的；③ TLR通过胞内的Myddosome及核内的triffosome实现信号级联扩增；④ TLR信号通路的活化可上调NLRP3、Caspase-11及IL-1β等的转录，以促进炎性小体的组装；⑤ TLR信号可调控lncRNA的表达，lncRNA又可反过来作用于先天免疫应答。

Toll-like Receptors and the Control of Immunity
03-19, doi: 10.1016/j.cell.2020.02.041

【主编评语】Toll样受体（TLR）是一种模式识别受体（PPR）蛋白家族，可识别多种微生物的病原体相关分子模式（PAMP）。来自Cell上发表的一篇综述文章，详细介绍了TLR介导的信号转导的分子机制及生理作用，重点关注了TLR的微生物识别及信号转导、TLR相关转录因子、TLR对炎性小体的调控、TLR对先天性免疫应答的调控、TLR诱导的非编码RNA功能、TLR介导的适应性免疫应答激活等方面的研究进展及最新成果。（@szx）

腹泻性大肠杆菌与与旅行后的骨骼肌症状相关

Annals of the Rheumatic Diseases[IF:14.299]

① 纳入224名受试者，分析旅行前和旅行后的粪便样本，并随访3周，其中38名（17%）出现肌肉骨骼（MSK）症状；② 腹泻性大肠杆菌（DEC）的获得与MSK症状相关；③ 在151名只感染了DEC的受试者中，4名（2.6%）发生反应性关节炎（ReA），2名（1.3%）发生反应性肌腱炎，3名（2.0%）发生反应性关节痛；④ ReA大多数为轻微型，所有ReA患者的人白细胞抗原B27呈阴性；⑤ 抗生素治疗旅行者腹泻并未阻止MSK症状发展。

Reactive arthritis and other musculoskeletal symptoms associated with acquisition of diarrhoeagenic Escherichia coli (DEC)
03-24, doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216736

【主编评语】Annals of the Rheumatic Diseases上发表的一项前瞻性研究结果，在200多名受试者中发现，旅行后部分受试者出现反应性关节炎等骨骼肌症状，并与腹泻性大肠杆菌感染相关，但使用抗生素治疗并未能阻止骨骼肌症状的发展。（@szx）

巨噬细胞通过影响肠道通透性及菌群组成促进胆汁淤积性肝病

Hepatology[IF:14.971]

① 在无菌小鼠（GF）及移植了野生型小鼠菌群的无菌小鼠（GF+WT）中诱导胆汁淤积性肝病；② 相比于GF小鼠，GF+WT小鼠表现出了更高的肝脏损伤水平；③ 体外实验表明，在胆汁酸诱导下，GF小鼠的肝细胞死亡更少，而LPS处理可促进胆汁酸诱导的肝细胞死亡；④ 在胆汁淤积期间，巨噬细胞中的NLRP3炎性小体活化，以促进肠道通透性的增加并改变肠道菌群的组成，从而增强了内毒素向肝脏的流动。

Intestinal microbiome‐macrophage crosstalk contributes to cholestatic liver disease by promoting intestinal permeability
03-13, doi: 10.1002/hep.31228

【主编评语】许多研究表明，胆汁淤积性肝病与肠道菌群组成的变化相关。来自Hepatology上发表的一项最新研究，揭示了肠道菌群参与胆汁淤积性肝病的发生发展的机制：巨噬细胞中NLRP3炎性小体的活化可促进肠道通透性增加，并改变肠道菌群组成，从而增强了肠道菌群及内毒素向肝脏的流动，内毒素可增强胆汁酸诱导的肝细胞死亡，以介导胆汁淤积引发的肝脏损伤。（@szx）

国内团队：TRIM34维持肠道屏障完整性以抑制结肠炎症及相关肿瘤

Cellular and Molecular Immunology[IF:8.213]

① TRIM34的缺失可导致杯状细胞分泌的黏蛋白Muc2减少，从而导致内黏液层被破坏，使小鼠对DSS诱导的结肠炎及结肠炎相关结直肠癌更加易感；② 机制上，TRIM34调控Toll样受体（TLR）诱导的Nox/Duox依赖性ROS合成，促进结肠杯状细胞分泌Muc2；③ 在溃疡性结肠炎患者的结肠粘膜样本中，炎症部位的TRIM34表达低于非炎症部位，且TRIM34表达显著低于健康人；④ 在直肠腺瘤患者中，TRIM34的mRNA表达水平与生存期呈正相关。

TRIM34 attenuates colon inflammation and tumorigenesis by sustaining barrier integrity
02-24, doi: 10.1038/s41423-020-0366-2

【主编评语】来自中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的孙兵团队、李劲松团队、Yaguang Zhang团队及复旦大学附属华山医院的刘杰团队在Cellular and Molecular Immunology上发表的一项研究，在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中发现，TRIM34缺失可降低杯状细胞分泌的黏蛋白Muc2，以破坏肠道屏障的完整性，从而导致小鼠结肠炎及结肠炎相关结直肠癌易感性的增加，并报道了TRIM34促进杯状细胞分泌Muc2的机制。在溃疡性结肠炎患者中，可发现TRIM34在结肠炎症部位的表达降低；在直肠腺瘤患者中，可发现TRIM34的表达与患者的生存期显著相关。该研究结果表明，杯状细胞中的TRIM34表达对于内黏液层的形成、抑制结肠炎症及肿瘤发生十分重要。（@szx）

四川省人民医院：IBD诱导的眼部病变的发生机制

Mucosal Immunology[IF:7.352]

① DSS诱导小鼠结肠炎后，在视网膜电图分析中表现出异常的a波振幅、b波振幅及振荡电位；② 可观察到双极细胞及神经节细胞严重退化，而视网膜神经节外侧（主要是感光细胞）变化较小；③ 结肠炎期间，视网膜中的小神经胶质活化、淋巴细胞浸润及细胞因子/趋化因子产生显著上调；④ 视网膜微血管中的MAdCAM-1显著上调，肠道归巢性CD4+ T细胞与双极细胞及神经节细胞共定位；⑤ CD4单抗或MAdCAM-1单抗可缓解结肠炎诱导的视网膜神经细胞退化及炎症应答。

MAdCAM-1 mediates retinal neuron degeneration in experimental colitis through recruiting gut-homing CD4+ T cells
03-16, doi: 10.1038/s41385-020-0282-x

【主编评语】IBD患者可能表现出肠外症状，包括眼部。来自四川省人民医院的Fang Lu团队及Chong He团队在Mucosal Immunology上发表的一项最新研究，揭示了IBD患者眼部病变的发生机制。在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，可观察到视网膜电图的异常、视网膜神经细胞的退化及视网膜处的炎症反应。机制上，MAdCAM-1通过招募肠道归巢性CD4+ T细胞至视网膜神经细胞处，以引发视网膜炎症，靶向MAdCAM-1或CD4+ T细胞可缓解结肠炎诱导的小鼠视网膜病变。（@szx）

感谢本期日报的创作者：szx，orchid，宇宙最酷Vera，王文东，梁婷

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