消化道癌症中的肠屏障、菌群与促癌炎症 | 热心肠日报

今天是第1407期日报。

上皮细胞、微生物和免疫细胞互作如何影响胃肠道癌？（综述）

Annual Review of Immunology[IF:21.429]

① 胃肠道屏障受损导致共生微生物及其产物易位，引发炎症，与肿瘤驱动基因突变共同促进胃肠道癌发生；② 胃肠道屏障受损、微生物易位导致的慢性炎症中，免疫细胞分泌细胞因子支持上皮细胞生长，加速结直肠癌、胰腺癌发展和肝转移；③ 饮食等因素可破坏胃肠道屏障，引发微生态失调，微生物产物经门脉循环到达肝脏，调控肝脏免疫，增加非酒精性脂肪肝炎及肝细胞癌风险；④ 慢性炎症支持结肠、胰腺腺瘤和腺癌生长和进展的免疫机制有待进一步研究。

Cruel to Be Kind: Epithelial, Microbial, and Immune Cell Interactions in Gastrointestinal Cancers
02-10, doi: 10.1146/annurev-immunol-082019-081656

【主编评语】炎症和适应性免疫在胃肠道癌症形成和治疗中有重要作用。Annual Reviews of Immunology上发表的一篇综述文章，详细论述了胃肠道癌症中上皮细胞、微生物和免疫细胞之间的相互作用，提出胃肠道屏障受损可能是大多数胃肠道癌症中促癌炎症环境形成的原因，其与组织特异性肿瘤驱动基因突变共同促进肿瘤发生。了解上皮细胞、微生物和免疫细胞之间的相互作用对胃肠道癌症的影响有助于预防胃肠道肿瘤的发生，并提高肿瘤免疫治疗的疗效。（@Lexi）

胃肠道癌中的非编码RNA（综述）

Gut[IF:17.943]

① 非编码RNA（ncRNAs）是一类异质性转录RNA，在几乎所有癌症中都出现失调；② ncRNAs在肿瘤形成发展中的作用主要为：维持增殖信号、规避生长抑制、激活癌细胞永久复制、抵抗细胞死亡、参与血管生成、肿瘤侵袭转移、促进基因组突变、炎症、细胞能量代谢、免疫逃逸等；③ 非编码RNA参与细胞间通讯，可作为胃肠癌诊断、治疗评估及预后的生物标志物；④ 基于ncRNAs的新疗法主要为靶向异常表达的致癌ncRNA。

Non-coding RNAs in GI cancers: from cancer hallmarks to clinical utility
02-07, doi: 10.1136/gutjnl-2019-318279

【主编评语】最新发表在Gut上的综述总结了三种最常研究的非编码RNA（ncRNAs）——microRNAs、长非编码RNA和循环RNA）在肿瘤形成和发展中的作用，分析其生物学及转化价值，如作为胃肠癌诊断、治疗评估及预后的生物标志物等。此外，基于ncRNAs的新疗法主要为靶向抑制过度表达的致癌ncRNA，以及恢复被下调的具有肿瘤抑制作用的ncRNA。（@Lexi）

Cell子刊：Lgr5阴性癌细胞的可塑性驱动大肠癌肝转移

Cell Stem Cell[IF:21.464]

① 结直肠癌干细胞（CSCs）表达Lgr5，使用Lgr5eGFP标记小鼠自发性结直肠癌（CRC）中的CSCs；② ~90.3%逃逸原发灶的癌细胞，及~98.4%进入血液循环的传播性癌细胞为Lgr5阴性；③ Lgr5-癌细胞形成肝转移，部分Lgr5-癌细胞转变为Lgr5+ CSCs以维持转移灶生长；④ Lgr5-克隆具有重建细胞层次结构的内在能力，其可塑性与诱导干性的环境因素无关；⑤ Lgr5-癌细胞的可塑性对转移灶的生长必不可少，但不影响其转移和定植。

Plasticity of Lgr5-Negative Cancer Cells Drives Metastasis in Colorectal Cancer
03-12, doi: 10.1016/j.stem.2020.02.008

【主编评语】结直肠癌干细胞（CSCs）表达Lgr5，并表现出广泛的干细胞样多能性和自我更新能力，被认为是驱动转移的种子。发表在Cell Stem Cell的最新研究发现，绝大部分逃逸结直肠癌原发灶的癌细胞，以及进入血液循环的传播性癌细胞均为Lgr5阴性。该Lgr5-细胞可定植于肝脏中形成转移灶，且部分Lgr5-癌细胞转变为Lgr5+ CSCs以维持转移灶生长。Lgr5-癌细胞重建细胞层次结构的能力为内因驱使，与诱导干性的环境因素无关。Lgr5-癌细胞的可塑性对转移灶的生长必不可少，但不影响其转移和定植。（@Lexi）

Nature子刊：大肠癌细胞生长过程中的侵袭模式

Nature Communications[IF:11.878]

① 通过饱和显微解剖获得来自12位结直肠癌（CRC）患者的325个小肿瘤区，分析其侵袭模式；② 小肿瘤区存在不同亚克隆，60%亚克隆共享浅表和侵袭表型；③ 11例癌中有9例显示多克隆侵袭证据，与观察到的瘤内异质性（ITH）一致；④ 祖先树早期出现侵袭/转移性亚克隆，无证据表明较晚亚克隆比较早亚克隆表型更恶性；⑤ 大量肿瘤中的早期多克隆侵袭预示了具有相似恶性潜能共进化亚克隆的扩张（在缺乏后期瓶颈时），表明CRC生长过程中的侵袭障碍最小。

Minimal barriers to invasion during human colorectal tumor growth
03-09, doi: 10.1038/s41467-020-14908-7

【主编评语】瘤内异质性（ITH）可能代表了克隆进化，适应度更高的亚克隆带来更多的恶性表型，而侵袭构成了进化的瓶颈。另一种可能是，ITH代表了具有多个亚克隆侵袭的分支进化。这两个模型分别预测了按表型排列的亚克隆的层次结构，或多个表型相同的亚克隆。发表在Nature Communications的最新研究使用合并祖先、表观分类学指征等方法分析了来自12位结直肠癌（CRC）患者的325个小肿瘤区，旨在探索其入侵模式。该研究发现小肿瘤区中存在不同亚克隆，且60%亚克隆共享浅表生长和侵袭表型，侵袭性和转移性亚克隆出现在祖先树的早期。在大多数肿瘤中发现的早期多克隆侵袭预示了具有相似恶性潜能共进化亚克隆的扩张，表明在CRC生长过程中的侵袭障碍最小。（@Lexi）

Nature子刊：利用杂合缺失治疗大肠癌

Nature Communications[IF:11.878]

① 将1092个观察到的变异体映射到蛋白功能域和晶体结构上，以鉴定出改变催化结构或底物结合位点结构的变异体；② 鉴定出胃肠道药物代谢酶N-乙酰基转移酶2 （NAT2）作为等位基因特异性抑制的靶点，NAT2在结直肠癌（CRC）中经常丢失，具有活性降低10倍的常见变异（快NAT2）；③ 小分子筛选发现一个细胞毒性激酶抑制剂APA可损害慢NAT2细胞生长、降低慢NAT2肿瘤生长；④ 大多数表达慢NAT2的患者来源CRC细胞对APA治疗表现出敏感性。

Exploiting loss of heterozygosity for allele-selective colorectal cancer chemotherapy
03-11, doi: 10.1038/s41467-020-15111-4

【主编评语】抑癌基因附近的乘客基因丢失后或可在癌细胞中留下的弱点，靶向该弱点已经成为一种新的癌症治疗方法。如胶质母细胞瘤中1p36的频繁缺失导致ENO1基因的缺失，使肿瘤细胞对ENO2的抑制变得敏感。然而，靶向可被系统给药抑制的蛋白等位基因特异性杂合缺失（LOH）治疗在此之前还未被证实。发表在Nature Communications的最新研究为找到可利用的靶点，将普遍的遗传多态性映射到蛋白质结构，并在17种癌症中经常丢失的酶的催化位点附近识别出45种nsSNVs（非同义小核苷酸变异）。为了验证概念，选择了胃肠道药物代谢酶NAT2（8p22），该酶在结直肠癌（CRC）中经常丢失，具有10倍活性降低的常见变异。利用小分子筛选发现细胞毒性激酶抑制剂APA可损害慢NAT2细胞生长、降低慢NAT2肿瘤生长，且大多数表达慢NAT2的患者来源CRC细胞对APA治疗表现出敏感性。这些结果表明，通过影响药物代谢基因的旁观者突变可以改变抗癌药物的治疗指标。（@Lexi）

粪便代谢组学特征或预示大肠癌早期事件

mBio[IF:6.747]

① 收集结直肠腺瘤、结直肠癌（CRC）患者和健康志愿者粪便，检测粪便代谢组学特征和肠道菌群，挖掘菌群-代谢组的关联；② 与对照组相比，腺瘤患者粪便中几种生物活性脂类水平升高，多不饱和脂肪酸和鞘脂类在CRC患者中进一步升高，可能代表CRC的早期变化；③ 无论疾病状况、年龄或性别，微生物组和代谢组数据之间有很强的整体关联，女性的相关性高于男性；④ 厚壁菌门、放线菌门和拟杆菌门的多个细菌丰度与腺瘤患者中升高的代谢物通路相关性强。

Fecal Metabolomic Signatures in Colorectal Adenoma Patients Are Associated with Gut Microbiota and Early Events of Colorectal Cancer Pathogenesis
02-18, doi: 10.1128/mBio.03186-19

【主编评语】结直肠腺瘤是结直肠癌（CRC）的癌前病变，为观察CRC早期发展的关键事件提供了一些方法和思路。肠道微生物群在腺瘤和癌发生发展中的变化和作用也被广泛探讨，并强调了其对癌变的影响。然而，目前很少有研究关注调节宿主和肠道微生物之间相互作用的肠道代谢组。最新发表在mBio的研究纳入102位高危腺瘤患者、102位健康对照，以及36位CRC患者，收集其粪便，并检测粪便代谢组学特征和肠道菌群。该研究发现，与对照组相比，腺瘤患者粪便中多种类型的生物活性脂类，包括多不饱和脂肪酸、次级胆汁酸和鞘脂质升高，且多不饱和脂肪酸和鞘脂类在CRC患者中进一步升高。此外还发现在微生物组和代谢组数据之间有非常强的整体关联，并对细菌分类群以及包括腺瘤特征在内的代谢组学特征的稳健相关对进行了编目。该研究强调了肠代谢物及其与肠道微生物相互作用在CRC发病早期事件中的重要性。（@Lexi）

结肠粘膜生物膜、宿主和大肠癌的相互作用

mSystems[IF:6.519]

① 向无菌自发结直肠癌（CRC）小鼠接种人类细菌生物被膜（BF）阴性健康肠镜活检组织（BF-bx），或BF阳性CRC组织（BF+T）；② 检测小鼠结肠组织和肠道微生物基因表达，及小鼠粪便中小分子RNA测序；③ 肠道菌群活力与BF状态相关，BF状态与CRC的发展调控粪便miRNA表达；④ 粪便miRNA与特定的细菌分类、靶细菌和小鼠基因表达相关；⑤ 在BF阳性菌群中，细菌毒力基因数量增加，鉴定了一个保守的、可传播的BF阳性相关细菌核心组。

Human Colon Mucosal Biofilms and Murine Host Communicate via Altered mRNA and microRNA Expression during Cancer
01-14, doi: 10.1128/mSystems.00451-19

【主编评语】宿主和肠道细菌之间的相互作用被破坏与结直肠癌（CRC）的发生有关。然而，这些细菌的活性及其与宿主之间的相互作用尚不清楚。此外，细菌如何组织/定位，以及它们所表达的基因，都可能对CRC发病机制具有同样重要的影响。近来，在约52%CRC患者和约13%健康人的上皮表面发现长达200微米的细菌生物被膜（BF）。此前已发现，在多个临床前小鼠模型中，来自CRC患者或健康人的BF形成细菌在CRC发展中起到功能性的角色，突出了细菌的组织形式对CRC产生的影响。最新发表在mSystems的研究发现在BF阳性菌群中，细菌毒力基因数量增加，并鉴定了一个保守的、可传播的BF阳性相关细菌核心组。此外，还证明了BF状态和CRC的发展改变了miRNA的表达，特异性miRNA与BF阳性相关类群相关。破译这种复杂的相互作用可能会发现CRC新的调节途径和具有潜在治疗意义的分子。（@Lexi）

DASH饮食或可预防结直肠癌

Clinical Nutrition[IF:6.402]

① 共纳入8项观察性研究（1项横断面，2项比例对照，5项队列）进行系统综述，对其中的5项队列研究进行荟萃分析；② 5项队列研究共包括819,949名大于30岁的研究对象，随访10-26年不等，共记录15,961例结直肠癌；③ 荟萃分析发现，DASH饮食与结直肠癌风险呈负相关，相对风险比为0.80（95% CI: 0.74-0.85）;④ 未发现研究间存在异质性，敏感性分析也未发现某一项研究显著影响了结果；⑤ DASH饮食与结直肠癌的负相关在女性和男性中均存在。

Adherence to the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) dietary pattern reduces the risk of colorectal cancer: A systematic review and meta-analysis
02-07, doi: 10.1016/j.clnu.2020.02.002

【主编评语】近期Clinical Nutrition发表了一项荟萃分析，该荟萃分析纳入5项队列研究，共计819,949名研究对象进行定量分析。分析发现，DASH饮食与结直肠癌风险呈负相关，且该相关性在男性和女性中均存在。（@flying dutchman）

Nature子刊：靶向胰岛素信号治疗癌症（综述）

Nature Reviews Endocrinology[IF:24.646]

① 系统因素（如胰岛素）可激活一些与人类癌症中最常见突变相同的信号通路；② 磷酸肌醇3激酶（PI3K）信号级联由胰岛素激活，可调节细胞代谢和细胞命运的决定，包括细胞存活和增殖；③ 高胰岛素水平可以促进和维持肿瘤生长；④ 靶向PI3K信号级联的治疗受到多种细胞和系统反馈机制的影响，包括急性胰岛素释放；⑤ 减少胰岛素暴露的治疗方法或可提高靶向PI3K信号轴的药物疗效。

Insulin–PI3K signalling: an evolutionarily insulated metabolic driver of cancer
03-03, doi: 10.1038/s41574-020-0329-9

【主编评语】虽然遗传因素仍是目前癌症研究领域的焦点，但越来越多的证据表明，系统因素（如胰岛素、雌激素和炎症细胞因子）及其细胞内通路可以激活致癌信号，并参与形成可靶向的表型，在肿瘤的发生和治疗反应中都起着关键作用。当胰岛素与其受体结合时，会启动一系列磷酸化反应，从而激活磷酸肌醇3激酶（PI3K）信号级联。最新发表在Nature Reviews Endocrinology的综述讨论了胰岛素-PI3K信号级联，并强调其在正常细胞中的作用（包括协调细胞代谢和生长），还强调了使该信号网络成为癌细胞理想选择的特点。此外，该综述还讨论了这种信号网络如何影响治疗反应，以及基于代谢的新策略如何提高癌症的治疗效果。（@Lexi）

感谢本期日报的创作者：楸楸，徐硕，Lexi，Echo Quasimodo，祝赫，flying dutchman

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