关节炎精准医疗，少不了药物微生物组学 | 热心肠日报

今天是第1401期日报。

Nature Reviews：炎症性关节炎中的药物微生物组学（综述）

Nature Reviews Rheumatology[IF:18.545]

① 在多种疾病中，药物-菌群互作可影响患者对药物治疗的应答；② 肠道菌群及其代谢产物可调节炎症性关节炎治疗药物的生物利用度、临床疗效及毒性；③ 例如，柳氮磺胺吡啶可被肠道菌群代谢为活性形式，而甲氨蝶呤可被肠道菌群代谢为非活性形式；④ 药物微生物组学研究用于炎症性关节炎精准医疗的潜在策略包括：肠道菌群作为预测治疗应答的生物标志物、调控菌群以增加药物的生物利用度及疗效、抑制特定细菌酶活性以防止其将药物代谢为毒性产物。

Pharmacomicrobiomics in inflammatory arthritis: gut microbiome as modulator of therapeutic response
03-10, doi: 10.1038/s41584-020-0395-3

【主编评语】药物微生物组学是一门新兴学科，关注药物与菌群之间的复杂互作。Nature Reviews Rheumatology上发表的一篇综述文章，详细介绍了在炎症性关节炎（包括类风湿关节炎、银屑病关节炎及强直性脊柱炎）中，肠道菌群如何通过调节药物的生物利用度、活性及毒性，以影响药物的治疗效果，并讨论了如何将药物微生物组学应用于炎症性关节炎的精准医疗之中。（@szx）

肠道菌群失调促进自身免疫性关节炎的机制

Arthritis and Rheumatology[IF:9.002]

① 早期RA患者肠道菌群失调，其中P. copri丰度升高；② 给无菌SKG小鼠移植RA患者或健康人的粪菌并用酵母聚糖诱导，在前者中可诱发更严重的关节炎，大肠CD4+ T细胞及Th17细胞数量升高；③ 这些小鼠外周和结肠淋巴细胞可对关节炎相关自身抗原RLP-23A产生IL-17应答；④ 单独定殖P. copri也可增强无菌SKG小鼠中酵母聚糖诱发的关节炎；⑤ P. copri激活的树突细胞可增强SKG小鼠的naive T细胞对RLP-23A的应答，共培养后的T细胞可在SCID小鼠中促进关节炎。

Dysbiosis Contributes to Arthritis Development via Activation of Autoreactive T Cells in the Intestine
2016-01-22, doi: 10.1002/art.39783

【主编评语】肠道菌群与关节炎的发病相关，类风湿关节炎（RA）患者中可见肠道菌群组成的变化，但菌群失调促进关节炎发生的机制尚未明确。这篇是2016年发表在Arthritis and Rheumatology上的一篇经典文献，发现早期RA患者即表现出肠道菌群失调，包括Prevotella copri（P. copri）的丰度升高。移植P. copri富集的菌群或单独定殖P. copri均可通过增强对关节炎相关自身抗原的自身免疫应答，以恶化小鼠的诱导关节炎。虽然这项研究年份较早，但仍然是RA领域中关于肠道菌群的经典研究；而且，该研究涉及的多种动物实验方法，可为相关领域的研究者提供参考。（@szx）

利用大数据实现对IBD的精准医疗（综述）

Gut[IF:17.943]

① IBD中的大数据来源包括：患者的健康信息电子记录、图像数据（内镜、CT、胃肠道超声、组织学等）、高通量多组学数据；② IBD中的大数据分析方法包括：数据管理（关系数据库、云存储）、人工智能（语言处理、机器学习等）、系统生物学；③ 大数据整合分析有助于在诊断、药物应答预测、预后等方面实现对IBD患者的精准医疗，并对患者进行终身监测与随访；④ IBD中的大数据分析与应用在数据、整合、方法学、患者管理、医疗预算等方面仍面临挑战。

Big data in IBD: big progress for clinical practice
02-28, doi: 10.1136/gutjnl-2019-320065

【主编评语】IBD是一种复杂的多因素肠道炎症疾病，驱动因素包括遗传、免疫系统等宿主因素及肠道菌群在内的环境因素。二代测序、高通量多组学及分子网络等技术方法极大促进了IBD相关研究，机器学习及系统生物学等数据分析方法的出现为整合并解读IBD中的大数据以促进基础研究的临床转化带来了进一步的突破。来自Gut上发表的一篇综述文章，讨论了如何通过人工智能及系统生物学等大数据分析方法，将IBD患者的临床数据、图像数据及多组学数据进行整合分析以实现精准治疗，以及利用大数据进行IBD相关研究面临的机遇与挑战。（@szx）

治疗前的状态影响IBD患者接受免疫抑制治疗后的感染风险

Gastroenterology[IF:19.233]

① 纳入3975名IBD患者进行队列研究，1299名接受抗TNF药物治疗，2676名接受免疫调节剂治疗；② 在免疫抑制前2年内，5%接受抗TNF药物治疗的患者和7%接受免疫调节剂治疗的患者出现虚弱，虚弱患者的年龄较大，并存病较多；③ 相比正常患者，虚弱患者接受治疗后出现感染的比例更高（抗TNF为19% vs. 9%，免疫调节剂为17% vs. 7%）；④ 校正年龄、并存病和伴随药物治疗后，虚弱患者的感染风险增高，抗TNF和免疫调节剂的调整优势比分别为2.05和1.81。

Pre-treatment Frailty Is Independently Associated With Increased Risk of Infections After Immunosuppression in Patients with Inflammatory Bowel Diseases
02-24, doi: 10.1053/j.gastro.2020.02.032

【主编评语】感染是IBD患者接受免疫抑制治疗后的常见副反应之一。来自Gastroenterology上发表的一项队列研究结果，发现在校正年龄、并存病及伴随药物治疗等多种因素后，接受抗TNF或免疫调节剂治疗前虚弱的IBD患者，在治疗后的感染风险显著增加。（@szx）

简明弯曲菌感染或增加显微镜下结肠炎的风险

Gut[IF:17.943]

① 纳入2009-2013年间的约58万名丹麦受试者；② 其中有962名受试者感染了简明弯曲菌、1725名感染了空肠弯曲杆菌、446名感染了沙门氏菌，11825名的粪便培养中上述细菌呈阴性，其余受试者作为对照组；③ 相比于对照组，感染了简明弯曲菌的受试者的显微镜下结肠炎风险显著升高，风险比为32.4；④ 而感染了空肠弯曲杆菌或感染了沙门氏菌的受试者的显微镜下结肠炎风险比仅分别为3.7及2.2；⑤ 对于粪便培养阴性的受试者，显微镜下结肠炎的风险比为19.6。

High risk of microscopic colitis after Campylobacter concisus infection: population-based cohort study
02-28, doi: 10.1136/gutjnl-2019-319771

【主编评语】来自Gut上发表的一项队列研究结果，在约58万名丹麦受试者中发现，弯曲杆菌属（尤其是简明弯曲菌）的感染与显微镜下结肠炎的风险增加显著相关。（@szx）

小儿IBD中疾病相关的罕见单基因突变

Gastroenterology[IF:19.233]

① 纳入1005名0-18岁的IBD患儿及其家庭成员进行全基因组测序分析；② 在31名患儿中鉴定出21个基因中的40个IBD相关罕见突变，7.8％的突变在6岁以下的患儿中，2.3％发生在6-18岁；③ 17例单基因突变的克罗恩病患儿多有腹痛、非血样便溏、呕吐、体重减轻等症状，可通过异体造血干细胞移植改善；④ 14例单基因突变的溃疡性结肠炎或未分类IBD患儿多表现出血样便溏；⑤ 单基因突变IBD的发病年龄小于2岁，自身免疫性疾病家族史、肠外症状及手术风险升高。

Prevalence and Clinical Features of Inflammatory Bowel Diseases Associated with Monogenic Variants, Identified by Whole-exome Sequencing in 1000 Children at a Single Center
02-18, doi: 10.1053/j.gastro.2020.02.023

【主编评语】来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，在1000多名IBD患儿中鉴定出40个IBD相关的罕见突变（仅在31名患儿中发现，存在于21个先前发现的IBD相关基因中），携带这些突变的患儿表现出发病更早，以及更高的自身免疫病家族史、肠外症状及手术风险，而通过异体造血干细胞移植可能改善携带这些单基因突变的患儿的症状。（@szx）

PHB1缺失诱发小鼠回肠炎的机制

Gut[IF:17.943]

① 肠道上皮细胞中特异性缺失PHB1的（Phb1iΔIEC）小鼠表现出炎性细胞浸润、炎症因子升高、肠道菌群紊乱相关的自发持续性回肠炎；② 在回肠炎出现之前，Phb1iΔIEC小鼠表现出回肠上皮细胞中的线粒体结构异常，并导致活性氧堆积以造成氧化损伤；③ 肠道上皮细胞中敲除PHB1可导致潘氏细胞功能异常，在潘氏细胞中特异性敲除PHB1足以诱发同等程度的回肠炎；④ 线粒体抗氧化剂——mito-Tempo可改善PHB1缺失诱导的线粒体紊乱，潘氏细胞缺陷和回肠炎。

Mitochondrial dysfunction during loss of prohibitin 1 triggers Paneth cell defects and ileitis
02-28, doi: 10.1136/gutjnl-2019-319523

【主编评语】抗增殖蛋白1（PHB1）是线粒体内膜的重要组成蛋白，维持线粒体呼吸链的功能和稳定，IBD患者中PHB1下调。来自Gut上发表的一项最新研究，发现肠道上皮细胞中特异性敲除PHB1，可导致肠道上皮细胞的线粒体功能失调及潘氏细胞功能异常，以诱发小鼠的自发性回肠炎。在潘氏细胞中特异性敲除PHB1也可诱发回肠炎。使用线粒体抗氧化剂可改善PHB1缺失导致的上述表型。该研究结果提示，对于部分表现出潘氏细胞功能异常的克罗恩病患者，靶向线粒体或是一种有效的治疗策略。（@szx）

瘤内特定菌群可增强CD47单抗的肿瘤治疗疗效

Journal of Experimental Medicine[IF:10.892]

① Jax小鼠与Tac小鼠有着不同的肠道菌群，荷瘤Jax小鼠（而非荷瘤Tac小鼠）对CD47单抗治疗产生应答；② 荷瘤Jax小鼠与荷瘤Tac小鼠共饲养后，对CD47单抗均可产生应答；③ 荷瘤无菌小鼠及抗生素处理（喂食或瘤内注射）后的荷瘤小鼠对CD47单抗均无应答；④ 静脉或瘤内注射的拟杆菌属可在荷瘤Tac小鼠的肿瘤内富集，并使后者对CD47单抗产生应答；⑤ 拟杆菌属可通过激活干扰素基因刺激因子（STING）信号，促进树突细胞的交叉呈递。

Intratumoral accumulation of gut microbiota facilitates CD47-based immunotherapy via STING signaling
05-04, doi: 10.1084/jem.20192282

【主编评语】许多研究表明肠道菌群组成可影响PD-1单抗等肿瘤免疫治疗药物的疗效，但肠道菌群对于CD47单抗疗效的影响尚未明确。Journal of Experimental Medicine上发表的一项最新研究，发现小鼠的瘤内菌群组成可影响CD47单抗对肿瘤的治疗效果，拟杆菌属在瘤内的富集可促进荷瘤小鼠对CD47单抗的应答。机制上，瘤内的拟杆菌属菌株可通过激活STING信号以增强I型干扰素产生，从而促进树突细胞的交叉呈递，以提升CD47单抗的肿瘤免疫治疗作用。（@szx）

内脏脂肪如何释放炎症信号损伤认知功能？

Journal of Clinical Investigation[IF:12.282]

① 敲除NLRP3可抑制肥胖小鼠的神经炎症及认知障碍；② 将野生型肥胖小鼠或NLRP3敲除肥胖小鼠的内脏脂肪组织（VAT）移植给瘦小鼠；③ 移植野生型肥胖小鼠的VAT可增加瘦小鼠海马中的IL-1β水平，并损伤认知功能，移植NLRP3敲除肥胖小鼠的VAT对瘦小鼠无上述影响；④ 内脏脂肪组织中的NLRP3对于肥胖诱导的IL-1β依赖性长时程增强受损是必需的；⑤ CX3CR1+细胞中敲除IL1R1，可抑制肥胖或VAT移植诱导的小鼠认知障碍，并恢复海马小神经胶质的免疫静息态。

Visceral adipose NLRP3 impairs cognition in obesity via IL1R1 on Cx3cr1+ cells
01-14, doi: 10.1172/JCI126078

【主编评语】内脏脂肪组织中的NLRP3炎性小体活化可促进促炎因子IL-1β的释放。Journal of Clinical Investigation上发表的一项最新研究，发现在肥胖小鼠中敲除NLRP3，可抑制肥胖引起的认知障碍。机制上，内脏脂肪组织中的NLRP3可通过促进IL-1β的产生，以激活小神经胶质，从而引发神经炎症并损伤认知功能。（@szx）

感谢本期日报的创作者：szx，宇宙最酷Vera，王文东，药农

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