菌群与疾病：起于肠道，岂止于肠道 | 热心肠日报

今天是第1405期日报。

肠道菌群与心血管疾病：机遇与挑战（综述）

Microbiome[IF:10.465]

① 肠道菌群可通过其代谢产物如胆汁酸、类固醇、短链脂肪酸和氧化三甲胺直接影响高胆固醇血症和冠心病（CAD）发病；② 肠道菌群可以通过增加白细胞数量和降低T细胞等免疫系统手段间接导致CAD；③ 饮食和人口统计（如年龄、性别和种族）等动态因素也会影响肠道菌群和CAD的发展并使这一问题变得复杂；④ 需要跨学科的方法（如纳米医学技术、精准医疗、药物治疗）来阐明肠道菌群介导CAD的机制以制定有效和高精度的预防和治疗冠心病的策略。

Gut microbiota and cardiovascular disease: opportunities and challenges
03-14, doi: 10.1186/s40168-020-00821-0

【主编评语】高胆固醇是冠心病的一个重要风险因子。人体中1/4的胆固醇源于食物，其余源于人体内的甲羟戊酸途径，因此除了饮食，其余因素（如年龄、性别、种族及不同的生活习惯）均可导致高胆固醇及冠心病。肠道菌群近年来被发现与冠心病之间存在直接或间接的关系，其不仅可通过代谢产物和调节人体免疫系统影响冠心病病发，也能影响冠心病用药效果，因此肠道菌群也应被考虑进冠心病研究和药物研发中。另外，不同人、不同时间点和粪样采集方法不统一也是该领域目前面临的挑战。（@潇洒小姐陈）

肠道菌群失调与心衰的关系

European Journal of Heart Failure[IF:13.965]

① 肠道菌群转化膳食成分产生多种代谢物：SCFA、异硫氰酸盐、肠内酯、肠二醇、NO等，或能为肠细胞供能、维持肠屏障、减少炎症、降低血压，而TMAO、硫酸吲哚酚和硫酸对甲酚等则可增加心血管疾病风险；② 心衰及其风险因素促进肠道菌群失调，引起肠屏障损伤、LPS等菌群成分进入血液，导致慢性炎症，进而加重心衰；③ 用多组学技术分析菌群-宿主互作、探索菌群代谢物与心衰的潜在分子通路、评估补充SCFA等有益分子的作用，或是未来研究方向。

Gut dysbiosis and heart failure: navigating the universe within
03-13, doi: 10.1002/ejhf.1792

【主编评语】肠道菌群与心脏代谢健康以及心衰等疾病存在密切关系，European Journal of Heart Failure近期发表的观点文章，主要回顾了肠道菌群与心衰的相关研究发现，认为菌群失调、慢性炎症和心衰之间的关系可能是解决心衰难题的一个关键所在。（@mildbreeze）

胆汁酸调节微生物组

Gut Microbes[IF:7.823]

① 非结合胆汁酸比结合胆汁酸具有更强的抗菌活性且革兰氏阳性菌比阴性菌对胆汁酸更敏感；② 一些益生菌（如乳酸杆菌、双歧杆菌和7α-脱羟基菌）表现出与糖酵解激活有关的胆汁酸抗性；③ 石胆酸（LCA）作为最疏水的胆汁酸之一，在体内和体外模型中均降低对盲肠微生物群的毒性；④ 胆汁酸直接而快速地影响细菌的整体代谢，包括膜损伤和氨基酸、核苷酸和碳水化合物代谢的破坏；⑤ 胆汁酸可在体内通过改变细菌群落结构显著且迅速影响宿主代谢。

The microbiome modulating activity of bile acids
03-05, doi: 10.1080/19490976.2020.1732268

【主编评语】胆汁酸由肝脏中的胆固醇氧化而来，并在肠道中由菌群进行进一步代谢。胆汁酸因其亲水亲油的特点而具有细胞毒性，因此胆汁酸可影响菌群组成。Gut Microbes的这篇文章检测了4种主要胆汁酸--石胆酸、去氧胆酸、牛黄胆酸和牛磺熊去氧胆酸对体外单菌种、体外菌群和小鼠体内菌群组成的影响，综合细菌生长速率、生理、结构和代谢的数据得出结论，是一项研究胆汁酸和肠道菌群的系统性研究。（@潇洒小姐陈）

健康与疾病中的胃部菌群（综述）

Alimentary Pharmacology and Therapeutics[IF:7.731]

① 胃部菌群主要由变形菌、厚壁菌、拟杆菌和梭杆菌组成，幽门螺杆菌（H.pylori）为核心成员；② 文章纳入65项研究，除了H.pylori诱导的情况外，健康或疾病状态下的菌群标志物并不能确定；③ 胃癌患者菌群丰度和多样性均高于胃炎和消化不良患者，H.pylori在胃癌晚期消失，同时癌变过程伴随黏蛋白的改变；④ 消化不良患者用质子泵抑制剂治疗后链球菌丰度升高，减肥手术后患者胃部潜在的致病性变形菌增加；⑤ H.pylori对胃部菌群的影响亟待研究。

Systematic review: gastric microbiota in health and disease
02-13, doi: 10.1111/apt.15650

【主编评语】研究综述了1966-2019年间，共65项关于胃部菌群的研究。但是，经过系统分析后，关于健康或者疾病状态下，胃部的菌群显著特征并没有得出确定性结论。但是，健康或者疾病状态下的胃部菌群确实发生变化。鉴于幽门螺杆菌（H.pylori）仍然是胃病最重要的诱导因素，其对其他胃菌的影响需要进一步研究。（@兵兵）

改善口腔卫生，或能降低糖尿病风险？

Diabetologia[IF:7.113]

① 纳入188013名韩国受试者，其中17.5%患有牙周病，中位随访10年后，31545名受试者发生糖尿病，事件发生率为16.1%；② 在多变量模型中，校正人口统计、生活习惯和基础疾病史后发现牙周病和缺牙数量（≥15颗）与新发糖尿病发生率呈正相关；③ 口腔卫生不佳导致溃疡和牙齿松动，致病菌和毒性因子或因此进入人体循环系统导致糖尿病；④ 经常刷牙（≥3次/天）与新发糖尿病发生率呈负相关，因此改善口腔卫生或可降低新发糖尿病的发生风险。

Improved oral hygiene is associated with decreased risk of new-onset diabetes: a nationwide population-based cohort study
03-02, doi: 10.1007/s00125-020-05112-9

【主编评语】Diabetologia的这篇文章探究了牙周病和新发糖尿病的关系。目前针对新发糖尿病的药物和干预疗法较少，多为基于健康生活方式的预防性措施。牙周病不仅可导致牙齿周围组织的炎症，也可导致全身炎症，并已被证明与心血管疾病相关。作者由此进行了全国性（韩国）回顾性队列研究，发现口腔卫生和牙周病与新发糖尿病正相关，而多刷牙与新发糖尿病负相关。本研究的不足之处包括：研究仅限韩国人，研究方式为问卷调查，牙周病严重程度未知，结果搜集时间较长，牙齿缺失原因未知，未区分1型和2型糖尿病和参与者社会地位和经济实力等未考虑在内。多刷牙保持牙齿健康是好事，但是否真的可以减少个人糖尿病发病风险还需进一步验证。（@潇洒小姐陈）

mBio：人真皮微生物群组成

mBio[IF:6.747]

① 表皮、真皮中OUT组成及丰度有差异，从表皮到真皮，菌群组成的变异性显著降低，但在臀部和膝盖，菌群组成相似；② 表皮菌群组成受环境因素的影响比真皮菌群更强，个体间真皮菌群相似，包含了表皮菌群的一个特定亚群；③ 真皮和表皮间有75个OUT的持久性存在显著差异，除单个嗜糖假单胞菌OTU外，其余OTU在表皮中更持久；④ 真皮、表皮功能基因和代谢通路有差异，如真皮富含氮代谢、细菌趋化性等通路，而缺少DNA复制、错配修复等通路。

Universal Dermal Microbiome in Human Skin
02-28, doi: 10.1128/mBio.02945-19

【主编评语】由于个体间的差异，皮肤微生物被描述为微生物指纹图谱。目前对皮肤微生物的理解是基于对表皮最外层的采样，而其余皮肤层的微生物群尚未得到充分研究。mBio近期的研究，对皮肤的表皮和真皮微生物组成进行了分析，结果显示，表皮和真皮之间的组成和功能有所不同。真皮在个体间通常含有较多的同源微生物组成，是表皮微生物群的一个特定亚群。猜测真皮微生物能直接接触到人体宿主的免疫应答，研究宿主与菌群之间的互作，如皮肤疾病和慢性感染等，可以真皮为研究对象。（@nana）

Science新闻：肠道微生物预测你在15年内死亡的可能性

Science[IF:41.037]

① 近期两份预印报告显示，肠道微生物或可比人体自身基因更能准确预估人死于15年内的可能性；② 肠道菌群基因组区分人体健康和疾病的能力比人体自身基因高20%，预测结肠癌的能力比人体自身基因高50%；③ 芬兰数千人长达15年的跟踪调查显示，粪便中肠杆菌门（如大肠杆菌和沙门氏菌）丰度高的人更有可能在15年内死去；④ 无论肠道菌群是以某种形式导致疾病和死亡还是只展示了身体别处发生的未知，都值得医生和科学家的关注。

The microbes in your gut could predict whether you’re likely to die in the next 15 years
01-22, doi: 10.1126/science.abb0111

【主编评语】这是Science的一位科学记者主要根据今年1月预印的两份研究报告撰写的新闻稿。第一份（https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2019.12.31.891978v1）比对了菌群基因组和人体自身基因组预测受环境影响巨大的复杂疾病（如结肠癌、高血压和肥胖等），发现只有1型糖尿病是唯一一种人体自身基因组预测能力高于肠道菌群基因组预测能力的疾病。第二份（https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2019.12.30.19015842v2）发现不同地区的7211名芬兰人（包括不同的基因背景、生活方式和死亡率）中粪便的菌群组成肠杆菌门可预测人15年内死亡的概率。虽然这两份报告显示肠道菌群具有潜在预测疾病与死亡的能力，但仍未通过同行评议，因此仅供新闻观点阅读，不具备临床指导能力。（@潇洒小姐陈）

微生物组的转化之路（观点）

Trends in Microbiology[IF:11.974]

① 许多有关微生物组分与疾病关系的报道不够具体，无法推动转化性研究的进展；② 确定靶向生物元素（如特定菌株、菌种和代谢途径）可推动微生物组研究从描述现象走向治疗应用；③ 微生物组调查通常包括关联性分析人健康和疾病指标与微生物组样本中的微生物指标，但因果关系未知；④ 随机实验能有效测试因果关系，因此其紧随关联性实验之后，如对照使用特定菌株和代谢物等；⑤ 设计实验时需考虑其微生物组调查结果是否具体，并推动随后的验证实验。

Strategies to Facilitate Translational Advances from Microbiome Surveys
03-04, doi: 10.1016/j.tim.2020.02.002

【主编评语】目前微生物领域的研究报道很多，但多终于模糊的关联性结果分析，无法进行下一步的实验验证和临床转化研究。本文提出，我们在进行关联性分析的时候需明确结果，鼓励写明具体菌株、菌种和代谢途径，而非像α多样性或基于多种菌群类别的相关多样性，因为后者无法进行下一步的验证实验（随机对照实验）。本文值得每一位想推动微生物组疗法的相关人士阅读。（@潇洒小姐陈）

Cell：肠道菌群与人类疾病间的因果关系被夸大（观点）

Cell[IF:36.216]

① 由人源菌群（HMA）鼠类模型得出肠道菌群和疾病的因果关系被夸大，现发现负结果的实验也能推出人类菌群导致鼠类受体患病；② 大部分HMA啮齿动物研究缺乏具体的原理探索，实验设计和数据分析不严谨，且高水平期刊鲜有发表科学界常见的负结果；③ HMA啮齿动物模型适合宿主-菌群的代谢互作研究而非需免疫系统参与的疾病互作研究；④ 使用”代谢人化“或“免疫人化”鼠类模型、哺乳动物和先进的统计方法可帮助探究肠道菌群与人类疾病的因果关系。

Establishing or Exaggerating Causality for the Gut Microbiome: Lessons from Human Microbiota-Associated Rodents
01-23, doi: 10.1016/j.cell.2019.12.025

【主编评语】人源菌群鼠模型（HMA）是体内植入人体肠道/粪便菌群的无菌鼠类模型，为目前研究肠道菌群和疾病之间因果关系的主流手段。现有大量使用HMA证明多种诸如炎症、过敏、肿瘤等与肠道菌群成因果关系，但已知在人体中能确定具有因果关系的只有两种：幽门螺旋杆菌导致人患胃癌和艰难梭菌感染导致人腹泻。作者认为啮齿动物无法还原人体，自身生理结构、处所和饮食等都会造成不同结果，因此对该领域的研究结论需谨慎说明。在这里补充原文作者提出的相关建议：1）探索HMA中与疾病相关的菌群变化；2）使用考虑了生物差异性的供体样本量量；3）要将供体的重复组数量考虑进实验设计中；4）不混合供体样本以确保个体间差异；5）确保菌群移植成功，如特定的“失衡”菌群特征是否在受体内出现；6）诚实探讨动物实验不足；7）相关性分析HMA多组学数据和可能的菌群特征后进行功能性实验；（@潇洒小姐陈）

感谢本期日报的创作者：orchid，xian，宇宙最酷Vera，王文东，nana，潇洒小姐陈，徐笑

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