菌群-肠-脑轴与生物钟如何彼此影响？| 热心肠日报

今天是第1404期日报。

Cell子刊：生物钟与菌群-肠-脑轴的相互作用

Cell Metabolism[IF:22.415]

① 肠道菌群的组成和丰度存在节律性变化；② 生物钟基因、进食时间和光暗周期等节律因素，可影响肠道菌群组成及其节律性；③ 高脂饮食、抗生素、昼夜节律紊乱（如时差、倒班、进食时间不当）引起的菌群扰动可影响宿主生物钟，SCFA和胆汁酸等菌群相关代谢产物可影响生物钟基因表达；④ 菌群-肠-脑轴和昼夜节律通过代谢、内分泌和免疫系统的多个节点发生双向互作，可能影响肥胖、糖尿病和心血管等代谢疾病，以及精神疾病和神经退行性疾病。

When Rhythms Meet the Blues: Circadian Interactions with the Microbiota-Gut-Brain Axis
03-03, doi: 10.1016/j.cmet.2020.02.008

【主编评语】爱尔兰科克大学John Cryan团队近期在Cell Metabolism发表长篇观点性综述，探讨了菌群-肠-脑轴与昼夜节律之间的双向互作，及其对宿主健康与疾病的潜在影响，并对未来研究方向提出了建议。（@mildbreeze）

Science子刊：肠道菌群代谢物影响大脑的新方式

Science advances[IF:12.804]

① 鉴定出2种新的细菌代谢物，3-甲基-4-(三甲胺)丁酸酯和4-(三甲胺)戊酸酯，存在于有菌小鼠的肠道和大脑中，而在无菌小鼠中缺失；② 从小鼠粪便中筛选培养，发现肠道内共生的梭菌属菌株是其产生菌；③ 这2种代谢物不仅结构与肉碱相似，还与肉碱在脑白质中定位于相同的区域，并在小鼠脑白质原代细胞中拮抗肉碱的功能，抑制其介导的线粒体脂肪酸氧化；④ 菌群代谢物可通过分子模拟来介导肠脑沟通。

Microbiome-derived carnitine mimics as previously unknown mediators of gut-brain axis communication
03-11, doi: 10.1126/sciadv.aax6328

【主编评语】很多神经疾病都与肠道微生物组的变化相关，菌群产物是肠-脑轴相互作用中的重要介质。Science Advances上发表的一项研究鉴定出2种新的肠道菌群代谢物，可在小鼠大脑中对其结构类似物肉碱起拮抗作用，抑制脂肪酸氧化，说明分子模拟（molecular mimicry）是菌群代谢物介导肠脑轴沟通的一种新机制。（@mildbreeze）

Science子刊：宏转录组数据中被忽视的ssRNA噬菌体序列

Science advances[IF:12.804]

① 以ssRNA噬菌体蛋白为基础，用隐马尔科夫模型对ssRNA噬菌体宏转录组样品预测；② 共鉴定15611条ssRNA基因组序列，编码24419个蛋白，分为3种核心蛋白：MP（成熟蛋白）、CP（外壳蛋白）和RdRp（RNA依赖的RNA聚合酶），RdRp最保守；③ 1015条近于完整，即编码全部三种核心蛋白，其排序或为MP-CP-RdRp，且未检测到相关重组事件；④ 编码至少两种核心蛋白的2987条序列，可分为两个不同的组；⑤ 系统发育分析表明，ssRNA噬菌体主要依RdRp和CP聚类。

Expansion of known ssRNA phage genomes: From tens to over a thousand
02-07, doi: 10.1126/sciadv.aay5981

【主编评语】噬菌体作为地球上数量最多的一种细菌病毒，人们对其种类的认识非常有限。传统的用于分离鉴定噬菌体的方法，因其通量低且对特定噬菌体具有偏好性，难以满足需要。而从微生物宏基因组/转录组数据中鉴定噬菌体序列则高效且全面得多。发表在Science advances上的一项研究，对已发表的微生物宏转录组数据进行ssRNA噬菌体基因组序列预测，鉴定了上万个新的ssRNA噬菌体基因组序列，其中接近完整的有1015个。该研究将ssRNA噬菌体的数量由目前的十几个扩展至了上千个，极大丰富了人们对于ssRNA多样性的认识。（@nana）

Nature子刊：粪菌移植治疗肠易激综合症，真有“超级供体”吗？

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:23.57]

① El-Salhy等人首次使用随机双盲安慰剂对照实验，对165例肠易激综合征（IBS）患者进行粪便菌群移植（FMT）治疗；② 该研究中患者症状改善10%以上的比例高于过去所有实验，生活质量于FMT3个月后改善且与FMT剂量无关；③ 该研究使用胃镜给药缩短了FMT操作时长并省去了肠道清洁，但向近端小肠输送高剂量细菌会导致不同的免疫反应；④ El-Salhy等人把他们的成功归功于“超级供体”，但其仍缺乏其他供体对照证明，且菌群分析中未校准多重比较结果。

Faecal microbiota transplantation in IBS — new evidence for success?
02-27, doi: 10.1038/s41575-020-0282-z

【主编评语】这是一篇针对去年发表在Gut上关于使用FMT治疗IBS的较大规模研究（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1052536024）的评论。该评论肯定了El-Salhy等实验的创新性，如使用胃镜减少FMT操作时长，但对“超级供体帮助实验成功”这一观点充满怀疑，认为该实验并无其他的供体对照，且实际上受体介绍FMT后的粪便菌群组成并无太大变化，而其在菌群分析时并未校准多重比较的结果，因此即使特定菌群丰度变化或特定菌群与FMT后症状改善相关，因此我们要对“超级供体”这一说法持谨慎态度。（@潇洒小姐陈）

乳杆菌与醋酸杆菌共培养可改变pH，影响抗生素耐受

eLife[IF:7.551]

① 果蝇肠道植物乳杆菌（Lp）分别与多株醋杆菌属细菌共培养；② 与单独培养相比，共培养物中Lp更耐受利福平，在稳定期Lp细胞密度增多；③ 醋杆菌属细菌可利用Lp产生的乳酸，防止共培养物及Lp细胞内pH降低，而低pH可抑制Lp生长并延长迟缓期；④ Lp与特定醋酸杆菌共培养能提高pH，减少Lp迟缓期，进而增加利福平耐受性；⑤ 培养48h的Lp可对红霉素耐受, 与利福平耐受性相反, Lp培养物的pH增加伴随对红霉素敏感性增加，表明pH变化可响应不同的抗生素。

Bacterial interspecies interactions modulate pH-mediated antibiotic tolerance
01-29, doi: 10.7554/eLife.51493

【主编评语】人类肠道微生物群是由上千个微生物物种组成的复杂生态系统，对我们的健康和寿命有着重要影响。即使在健康状况下，也很难阐明构成我们肠道微生物的不同物种之间是如何相互作用和影响的。同时，物种间的相互作用还可以通过许多机制影响抗生素的活性，包括改变细菌的生理机能等，因此，预测抗生素在微生物群落中的有效性具有一定难度。果蝇因其肠道微生物种类简单，成为研究该问题的理想模型。近期发表在eLife上的文章发现了一种影响细菌抗生素耐受性的新方式。通过体外共培养果蝇肠道微生物植物乳杆菌（Lp）和醋杆菌属细菌，证实醋杆菌属细菌通过利用Lp产生的乳酸来调节pH，进而影响Lp的生长状态来调节其抗生素耐受性。本研究结果表明，环境的简单变化可以驱动细菌群落中复杂的生理行为和抗生素反应，并提示，当使用抗生素时，不仅要考虑目标细菌，也要考虑其所在的微生物群落，以防止耐药性的形成。（@nana）

内蒙农大：植物乳杆菌P-8适应抗生素时发生了什么变化

mSystems[IF:6.519]

① 在为期12个月的实验室适应性进化实验中，氨苄西林对植物乳杆菌P-8的最低抑菌浓度逐渐升高，最后达到细菌适应度的最大值；② 适应氨苄西林的菌株，在碳、氨基酸和细胞表面相关的代谢途径上发生了变化；③ 基因敲除突变体证明6个基因的高表达有助于对氨苄西林耐药性；④ ATP-依赖性Clp蛋白酶/ ATP结合亚基ClpL、一个小的热休克蛋白等一些应激蛋白或有助于细菌适应抗生素；⑤ 氨苄西林特异性差异表达基因均不位于可移动遗传元件附近。

Adaptation of Lactobacillus plantarum to Ampicillin Involves Mechanisms That Maintain Protein Homeostasis
01-28, doi: 10.1128/mSystems.00853-19

【主编评语】内蒙古农业大学张文羿团队近期在mSystems发表研究，分析了植物乳杆菌P-8在对抗生素的适应中发生的变化，发现一些应激蛋白可能有助于细菌形成抗生素耐药表型，并表明相关基因通过可移动遗传元件传播给其它细菌的风险比较低。该研究为具有高耐药性的新型益生菌的生物安全性，提供了新的见解。（@mildbreeze）

山东大学：黄海附近水产养殖场中的抗生素含量及分布

Environment International[IF:7.943]

① 在黄海附近的水产养殖场（温室或户外）中取样，分析17种抗生素在水产养殖场中的水平及分布；② 海水中的抗生素含量较低（在ng/L水平），甲氧苄氨嘧啶最为常见；③ 氧四环素在生物膜中浓度最高（可达1478.29ng/g），生物膜比沉积物有着更高的抗生素累积；④ 在饲料中，氧四环素与多西环素的浓度最高，其它抗生素则几乎无法检测到；⑤ 在水生生物中，四环素最为常见，而恩诺沙星的浓度最高；⑥ 锌、锰的浓度与总抗生素浓度显著相关。

Distribution, combined pollution and risk assessment of antibiotics in typical marine aquaculture farms surrounding the Yellow Sea, North China
03-08, doi: 10.1016/j.envint.2020.105551

【主编评语】来自山东大学的王曙光团队与赵珊团队在Environment International上发表的一项最新研究，在山东海阳（黄海附近）的代表性水产养殖场中进行取样，对海水、沉积物/生物膜、饲料及水生生物中的17种抗生素分析，发现在水产养殖场的不同环境中有着不同的抗生素分布，在水生环境中沉积物/生物膜可能作为抗生素的储存库，而重金属水平与抗生素浓度存在显著关联。（@szx）

抗生素改变肠道菌群代谢功能并促进动脉粥样硬化

Molecular Metabolism[IF:6.181]

① 载脂蛋白E敲除小鼠分为4组：正常饮食、正常饮食+抗生素、西式饮食、西式饮食+抗生素；② 抗生素促进动脉粥样硬化，与肠道菌群多样性降低及代谢功能改变相关；③ 抗生素诱导的动脉粥样硬化相关肠道菌群代谢通路变化包括色氨酸代谢及脂代谢的失调，与拟杆菌门及梭菌纲中的特定成员减少相关；④ 补充色氨酸可部分逆转抗生素诱导的动脉粥样硬化；⑤ 动脉粥样硬化患者表现出了与抗生素诱导的动脉粥样硬化小鼠模型相似的代谢组及肠道菌群变化。

Cross-omics analysis revealed gut microbiome-related metabolic pathways underlying atherosclerosis development after antibiotics treatment
03-13, doi: 10.1016/j.molmet.2020.100976

【主编评语】肠道菌群代谢产物在心血管代谢疾病的发病中发挥重要作用，长期使用抗生素是动脉粥样硬化的风险因素之一。Molecular Metabolism上发表的一项最新研究，在载脂蛋白E敲除小鼠中发现，抗生素处理可促进动脉粥样硬化的发展，这与抗生素诱导的肠道菌群组成及代谢功能变化相关，而动脉粥样硬化患者与抗生素诱导的动脉粥样硬化小鼠模型有着相似的代谢组及肠道菌群特征。（@szx）

寄生虫分泌物ES-62可延长肥胖雄性小鼠的寿命

PLoS Pathogens[IF:6.463]

① ES-62是寄生虫Acanthocheilonema viteae分泌的一种具有抗炎症作用的产物；② 高卡路里饮食诱导衰老加速的小鼠模型中，每周皮下注射一次ES-62；③ ES-62可显著改善小鼠的炎症、免疫及衰老相关指标（包括肝纤维化、肠道病理、肠道免疫、肠道菌群等），并延长小鼠的健康寿命；④ ES-62对小鼠寿命有着性别特异性的影响，可显著延长雄性（而非雌性）小鼠的中位生存期；⑤ ES-62对免疫代谢网络起到性别特异性的调控作用，以促进健康衰老。

The parasitic worm product ES-62 promotes health- and life-span in a high calorie diet-accelerated mouse model of ageing
03-12, doi: 10.1371/journal.ppat.1008391

【主编评语】高卡路里的西式饮食可能恶化2型糖尿病、肥胖、心血管疾病等衰老相关疾病。有研究表明，寄生虫感染可能在衰老相关病变中起到保护作用。PLoS Pathogens上发表的一项最新研究，在高卡路里饮食喂养的小鼠中发现，长时间皮下注射一种具有抗炎症作用的寄生虫分泌物——ES-62，可改善多种衰老相关指标，并延长小鼠的健康寿命。有趣的是，ES-62对小鼠寿命的影响与性别有关——仅能够延长雄性小鼠的寿命。通过机器学习模型分析，发现ES-62可起到复杂的免疫代谢调控作用，并表现出性别特异性。（@szx）

感谢本期日报的创作者：徐笑，Echo Quasimodo，EADGBE，祁玉丽，szx

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