肝病研究前沿：肠道菌群与治疗新思路 | 热心肠日报

Original 热心肠小伙伴们热心肠研究院 2022-01-16

今天是第1412期日报。

Nature Reviews：NAFLD的肠道菌群标志物（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:23.57]

① 动物和人群研究均表明，肠道菌群与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发生、发展有关；② 在脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎患者体内，变形菌门丰度增加；③ 肝硬化患者远端肠道内存在某些口腔细菌，但是其体内普氏粪杆菌丰度降低；④ NAFLD患者和2型糖尿病患者共享一些菌群标志物，比如梭菌属和乳杆菌属；⑤ 不同研究结果中，NAFLD对应的菌群差异可能与地域、种族、人群特点、菌群测序工具、疾病诊断工具、疾病谱、用药和昼夜节律有关。

Gut microbiota and human NAFLD: disentangling microbial signatures from metabolic disorders
03-09, doi: 10.1038/s41575-020-0269-9

【主编评语】发表在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上的综述性文章。文章指出了寻找与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相关菌群标志物的意义，以及现有研究结果所呈现的共有结论（菌群和菌群代谢物），并指出了非一致结论产生的原因。未来的研究应该将这些影响菌群的因素考虑在内，也要考虑其在临床上的应用性。一些高新技术手段，比如深度学习和多组学技术，将助力菌群标志物的研究与发现。（@兵兵）

调节肠道菌群，能改善NAFLD吗？（综述）

Gastroenterology[IF:19.233]

① 肠道菌群通过肠-肝轴可促进非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发生；② NAFLD患者的肠道菌群组成改变，肠杆菌科等变形菌增多，菌群特征或能作为诊断标志物；③ 肠道菌群失调伴随肠道通透性升高、细菌移位和内毒素血症，菌群产生的LPS激活TLR4/NLRP3炎性小体途径，从而增加肝脏脂肪和炎症；④ 益生菌、Akk菌等下一代益生菌、益生元、合生制剂、粪菌移植、多酚、特定饮食和运动等干预方法，或能通过多种机制调节肠道菌群来改善NAFLD。

Nonalcoholic fatty liver disease: modulating gut microbiota to improve severity?
02-07, doi: 10.1053/j.gastro.2020.01.049

【主编评语】非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）越来越普遍，Gastroenterology近期发表的综述，总结了目前对肠道菌群在NAFLD中的作用的研究进展，重点探讨了调节菌群以改善NAFLD的潜在干预疗法，值得专业人士关注。（@mildbreeze）

中科院先进院：肽激素与受体GPRC6A结合，缓解NAFLD

Journal of Hepatology[IF:18.946]

① 用质谱鉴定出一种新的小鼠内生激素metabolitin（MTL），通过N端与受体GPRC6A紧密结合；② 在“肥胖-脂肪肝-II型糖尿病”小鼠模型中，腹腔注射或口服MTL均能促进葡萄糖代谢，抑制胰岛素抵抗（IR），改善脂肪性肝炎、II型糖尿病及肥胖相关表型；③ 小肠MTL通过抑制神经降压素（NT）的分泌，激活AMPK途径，进而抑制小肠对脂质（而非胆固醇）的吸收；④ MLT还可以促进胰高血糖素样肽段1（GLP-1）的表达；⑤ MTL可作为治疗NAFLD的一个潜在药物靶点。

Newly identified peptide hormone inhibits intestinal fat absorption and improves NAFLD through its receptor GPRC6A
03-05, doi: 10.1016/j.jhep.2020.02.026

【主编评语】中国科学院深圳先进技术研究院任培根和JianV.Zhang团队为主导的研究成果。文章通过生物信息学的方法，筛选出一种肽激素metabolitin（MTL），发现其能够与受体GPRC6A结合，改变小鼠体内的葡萄糖和脂质代谢，进而具有缓解非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的潜力。（@兵兵）

NAFLD驱动慢性肾脏疾病（综述）

Journal of Hepatology[IF:18.946]

① 人群研究结果表明，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与发生慢性肾脏疾病（CKD）具有强相关性；② NAFLD患者一般伴有2型糖尿病和代谢综合征，相关的致病因子与CKD共享；③ 膳食带来的肠道菌群紊乱同时影响NAFLD和CKD；④ 血小板的激活是NAFLD和CKD之间的介导因子；⑤ 年龄增加带来尿Klotho蛋白的降低也是CKD的一个影响因素；⑥ 用于检测NAFLD的PNPLA3基因多态性，也与CKD相关；⑦ NAFLD和CKD的这种相关性，与肥胖、高血压和2型糖尿病无关。

NAFLD as a driver of chronic kidney disease
02-11, doi: 10.1016/j.jhep.2020.01.013

【主编评语】发表在Journal of Hepatology上的综述性文章。其通过分析现有研究证据表明，NAFLD和CKD具有相关性；进一步分析，NAFLD主要通过加速动脉血栓形成带来肾脏疾病；最后指出多用来预测NAFLD的PNPLA3基因多态性，或可以用于CKD的检测。文章也指出一些研究存在的弊端：比如并不能确定NAFLD的恶化是否加剧CKD？NAFLD具体与哪种CKD相关？这里的肾脏疾病并没有通过活体检验等等。更合理的前瞻性和干预性人群研究被需要。（@兵兵）

专家共识：NAFLD改名MAFLD

Gastroenterology[IF:19.233]

① 国际专家组建议，以“代谢相关脂肪性肝病（ MAFLD）”取代现有命名“非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）”；② MAFLD的诊断以代谢功能障碍为基础，可与其他肝脏疾病共存，并在疾病进展上存在协同作用；③ MAFLD具有异质性，成因复杂，由遗传易感性、环境和代谢综合征成分等因素的动态互作形成，根据患者亚表型分层、识别疾病主要驱动因素有助于精准诊疗；④ 不同类型的创新临床试验设计方案和个性化联合疗法，或能克服疾病异质性带来的临床挑战。

MAFLD: A consensus-driven proposed nomenclature for metabolic associated fatty liver disease
02-07, doi: 10.1053/j.gastro.2019.11.312

【主编评语】非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发病率逐渐上升，人们对疾病的认识愈加深入，其命名与诊断标准却并无更新。旧的命名由于对疾病的驱动因素及其异质性定义并不准确，间接影响了精准诊疗和药物研发。近日，国际脂肪肝专家小组就NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）一事经投票达成共识并发表于Gastroenterology。这篇共识文章重点探讨了更名原因和依据，总结疾病特征并提出临床研究的创新策略，期待更名能为推动临床实践和公共卫生策略产生正面影响。（@mildbreeze）

Nature：胰高血糖素刺激肝脏糖异生作用

Nature[IF:43.07]

① 文章结合体内外实验结果发现，胰高血糖素通过增加肝脏甘油三酯脂肪酶活性、肝内脂解、肝脏内乙酰辅酶A浓度、丙酮酸羧化酶通量以及线粒体内脂质氧化刺激肝脏糖异生；② 在大鼠和小鼠模型中，血浆胰高血糖素浓度的升高，促进肝脏线粒体对脂质的氧化代谢，进而缓解高脂膳食诱导的肝脏脂肪变性和胰岛素抗性；③ 对线粒体内脂质氧化刺激由1型三磷酸肌醇受体（INSP3R1）所介导，敲除该基因后，胰高血糖素对肝脏糖脂代谢的这种刺激作用也消失。

Glucagon stimulates gluconeogenesis by INSP3R1-mediated hepatic lipolysis
03-04, doi: 10.1038/s41586-020-2074-6

【主编评语】耶鲁大学内分泌学家Gerald Shulman教授发表在Nature上的文章。基于二型糖尿病和非酒精性脂肪肝在分子机制上的相似性，研究从胰高血糖素入手，发现胰高血糖素除了引起肝糖异生，还有促进肝内脂肪分解的作用。并且，肝脏内脂质在线粒体的氧化代谢是由INSP3R1所介导。研究又通过基因敲除和慢性药物干预实验对该结果进行验证。INSP3R1介导的线粒体钙转运过程或是发挥该作用的关键靶点。该研究为2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病的治疗提供了新靶点。（@兵兵）

利用粪便菌群判定是否患有酒精性肝炎

Hepatology[IF:14.971]

① 研究纳入78名参与者，与健康人群（HC）相比，严重嗜酒者（HDC)人群体内拟杆菌门显著减少；② 与HDC相比，酒精性肝炎患者的瘤胃菌科、韦荣球菌科、毛螺菌科、紫单胞菌科和理研菌科发生显著改变；③ 各组之间菌群均具有显著差异性，重度酒精性肝炎患者（SAH)体内，变形菌门显著增加；④ 厚壁菌门的丰度从HDC、MAH（中度酒精性肝炎）到SAH依次减少；⑤ 但是，菌群种类不能区分MAH和SAH；⑥ 酒精性肝炎患者的粪便中产SCFA细菌和SCFA均减少。

Fecal microbiome distinguishes alcohol consumption from alcoholic hepatitis but does not discriminate disease severity
02-14, doi: 10.1002/hep.31178

【主编评语】文章以健康人群作为对比，探究了严重嗜酒者、以及中度、重度酒精性肝炎之间粪便菌群的差异。研究结果表明，上述四组之间菌群均具有显著差异性。利用严重嗜酒者和酒精性肝炎患者之间粪便菌群的差异，可以推断嗜酒者是否患有酒精性肝炎。但是，菌群差异不能量化肝炎的严重程度。（@兵兵）

肠道微生物在肝癌中的作用（综述）

Journal of Hepatology[IF:18.946]

① 肠漏和菌群紊乱是慢性肝病（CLD）各阶段的重要特征，可促使CLD发展为肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌（HCC）；② 肠漏和菌群紊乱增加细菌代谢物和微生物相关分子模式（MAMPs）在肝脏的暴露，使其通过多种途径促进HCC发展；③ 尚无证据表明肠道菌群是否调控小鼠或人类HCC中抗肿瘤免疫反应；④ 肠道菌群可作为生物标志物用于HCC筛查和早期诊断；⑤ 因其在慢性肝病发展中的作用及其与免疫系统的相互作用，肠道菌群被认为是预防和免疫治疗的重要靶点。

Gut microbiome in HCC – Mechanisms, diagnosis and therapy
02-01, doi: 10.1016/j.jhep.2019.08.016

【主编评语】肝细胞癌（HCC）是全球癌症死亡的第三大原因，最新发表在Journal of Hepatology的综述文章回顾了肠道微生物在HCC中的作用。讨论了肠-肝轴在小鼠模型和患者中促进HCC发展的机制，包括生态失调、肠道渗漏和细菌代谢物，并特别关注非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）作为HCC发展最快的诱因。此外，还回顾了近年来利用肠道菌群作为肝癌患者潜在的诊断工具和新的治疗靶点的研究进展，特别是在免疫治疗方面。（@Lexi）

NEJM：服用低剂量阿司匹林或降低慢性肝炎患者的肝癌风险

New England Journal of Medicine[IF:70.67]

① 纳入50275名无阿司匹林（AP）服用史的慢性乙肝或丙肝患者，平均随访7.9年，14205名开始连续服用低剂量AP 90次或以上；② 服用AP者与未服用AP者的肝细胞癌累积发病率分别为4.0%及8.3%，校正后风险比（AHR）为0.69；③ 服用AP与肝细胞癌发病率的关联依赖于持续时间，相比于服用3月-1年，服用1-3年、3-5年和大于5年的AHR分别为0.90、0.66和0.57；④ 服用AP者与未服用AP者的10年肝相关死亡率分别为11.0%及17.9%，AHR为0.73。

Association of Aspirin with Hepatocellular Carcinoma and Liver-Related Mortality
03-12, doi: 10.1056/NEJMoa1912035

【主编评语】New England Journal of Medicine上发表的一项最新研究，对5万多名慢性乙肝或丙肝患者进行平均7.9年的随访，发现服用低剂量阿司匹林与较低肝细胞癌发病率相关，且服用时间越长，肝细胞癌发病率越低。另外，服用阿司匹林还与较低的肝相关死亡率相关。同时，服用低剂量阿司匹林并未显著增加胃肠道出血的风险。（@szx）