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随着微生物组与我们健康存在关联的证据不断增加，生物技术行业对开发针对微生物组的治疗方法的兴趣也在不断增加。尽管如此，微生物组行业仍处于早期，而且面临着的主要挑战之一是我们需要开发一种只杀灭特定微生物而不损害体内其它微生物的方法。因此，噬菌体疗法应运而生，登上了微生物行业的舞台。今天我们就来介绍一家专注于开发噬菌体疗法的初创公司——以色列的 BiomX 公司。Joel Grimwood 正在和死神抗争：用于维持生命的心脏植入物上生长出了一种对抗生素毫无反应的细菌，这种细菌感染了他的胸骨，污染了他的血液，在慢慢地吞噬他的胸部组织。Grimwood 植入的心脏泵本来是一种用于等待心脏移植手术期间的短期解决方案，但一旦发生感染，心脏泵就难以安全移除。因为移除手术可能会将金黄色葡萄球菌这种可怕的多重耐药菌引入体内，那么这将更快地将他置于死地。由于感染，4 家医院拒绝了 Grimwood 的移植手术。3 年来，Grimwood 经历了大约 40 次手术刮伤，胸部留下了一个明显的开放性伤口。最后，他的医生选择了一种特别的策略：将吞噬细菌的病毒注入他的体内。Grimwood 说，在开始日常治疗后，仅仅过了一周，他就觉得自己明显好转，精力变得更加充沛。他说：“好像这种病毒真的把细菌都吞噬了，而且当所有的细菌消失后，这种病毒也跟着一起消失了。”接受治疗的一个月后，Grimwood 接受了心脏移植手术。Grimwood 是大约 50 名在美国接受过噬菌体治疗的患者之一。噬菌体是一种可以感染特定细菌、真菌等微生物的病毒，而噬菌体疗法则是一种利用天然或工程化的噬菌体靶向消灭某些细菌使微生物组恢复健康状态的方法，这种观念起源于 20 世纪的俄罗斯，不过直到最近才引起大家的广泛关注。在美国和全球其它地方，研究人员和药物生产商都在押注，认为噬菌体疗法可以帮助我们解决抗生素抗性细菌和其他超级细菌所造成的问题，同时还能帮助我们精确调控微生物组。他们说，噬菌体疗法可能是一种可生物降解的“智能炸弹”，因为它们可以被编辑成为只消灭某种细菌的“炸弹”，而不会像抗生素那样炸毁人体内共生的其他有益菌株。当然，也有很多人已经开始行动，试图将这种治疗方法变为现实，比如今天我们要说的这家来自以色列的初创公司——BiomX 公司。BiomX 公司致力于使用天然和合成噬菌体开发定制的噬菌体治疗，旨在消灭慢性疾病（如炎症性肠病）中的有害细菌以及影响皮肤外观的细菌。该公司 BiomX 公司成立于 2015 年，有 3 位创始人：一位创始人是麻省理工学院的 Timothy K. Lu 教授，他专门研究抗菌病毒的基因工程。另外两位是来自于以色列魏兹曼科学研究所的科学家，一位是人体微生物组方向的专家 Eran Elinav 教授，另一位则是基因工程和细菌遗传学方向的专家 Rotem Sorek 教授。或许因为 BiomX 公司不仅结合了微生物组和噬菌体这两个热门的医学领域，而且还拥有强大的创始人背景，所以自其诞生就备受投资者和行业巨头们的关注。2017 年 5 月，BiomX 公司宣布完成 2400 万美元（近 1.7 亿人民币）的 A 轮融资，A 轮融资的投资者有 OrbiMed、强生、武田创投等。2019 年 2 月，BiomX 公司宣布在上述巨头的进一步支持下完成了 B 轮融资，总共筹集 3200 万美元（近 2.3 亿人民币）。2019 年 7 月，BiomX 和空白支票公司 Chardan Healthcare Acquisition Corp 完成合并，从而在纽交所上市。
2020 年 2 月，特拉维夫证券交易所批准 BiomX 公司普通股上市。当前，该公司的投资者还有 Seventure 基金、Mirae 基金、日本 SBI 基金等。虽然 BiomX 公司锚定的方向本身就被市场看好，但是实际上针对噬菌体疗法的初创公司不止 BiomX 公司一家，那么该公司有什么特别的呢？为何能吸引到如此多的大佬呢？我们不如先来看看这家公司正在做什么。
BiomX 公司正在研发的管线有 4 条，分别针对痤疮、炎症性肠病（IBD）、原发性硬化性胆管炎（PSC）和结直肠癌（CRC）。针对痤疮的 BX001 是该公司的首个管线，该管线与一家国际化妆品公司合作。BX001 是一种噬菌体鸡尾酒（噬菌体混合物），通过靶向与痤疮相关的痤疮丙酸杆菌来控制皮肤微生物，从而改善皮肤的外观。研究已经显示BX001对抗生素抗性的痤疮丙酸杆菌具有活性，同时不会伤害皮肤上的其他微生物。此外，该药物还能穿透生物膜。近日，BiomX 公司宣布了 BX001 的化妆品临床I期的积极结果。该研究达到了两种剂量的 BX001 的安全性和耐受性的主要终点指标，并且与安慰剂相比，高剂量的 BX001 显著降低了痤疮丙酸杆菌的水平。而 BX002 则是针对 IBD 的一种定制噬菌体鸡尾酒，旨在消除与 IBD 发作相关的细菌靶标，这些靶标是由庆应义塾大学的 Kenya Honda 博士发现的。这些细菌被发现具有促炎作用，可能与 IBD 的发作和加重有关，不过该药物仍处于临床前研究阶段。BX003 也是一种定制的噬菌体鸡尾酒，它针对一种从 PSC 患者的肠道微生物组中分离出肺炎克雷伯氏菌的特定菌株。研究表明这种菌株会破坏肠道的上皮屏障，目前也处于临床前研究阶段。除此之外，BiomX 公司还与强生公司共同合作开发 IBD 诊断性生物标志物，以预测哪些患者会对强生针对 IBD 的关键药物之一做出最佳反应。BiomX 首席商务官 Assaf Oron 谈到 IBD 相关的研发项目时表示：“有一天，您可以通过少量粪便样本对微生物组进行分析，以找出最适合您的药物，或者医生可以开出噬菌体来管理 IBD 并控制炎症反应。”不过，不论是噬菌体疗法，还是标志物的开发，要使之成为可能都要依赖于该公司特有的技术平台。针对噬菌体疗法，BiomX 公司开发了包含两个要素的平台，第一个要素是要能够准确检测出哪些细菌发生的变化与疾病有关，或者说哪些细菌正在伤害着宿主，第二个要素是选择性攻击的能力，也就是开发出能够靶向特定细菌的噬菌体。针对前一个要素该公司建立了一个专用于目标细菌挖掘的平台。基于患者数据、体内外数据和动物验证模型，公司会利用其专有的计算平台对细菌进行筛选。具体地，该平台会评估多个参数包括患病率、细菌相对丰度以及这些指标与临床表型的相关性。确定了目标细菌后，BiomX 公司将选择最合适的噬菌体，并对其进行必要的合成生物学改造。然后在体内外对噬菌体混合物进行优化，以实现最佳的活性，从而满足第二个要素。而标志物的确定则依赖于 BiomX 公司的另一关键性技术平台——XMarker 平台。XMarker 平台使用独特的基于宏基因组学的方法来发现微生物组特征，并将其进一步发展成为生物标志物。该平台结合了超高分辨率 DNA 分析，并利用人工智能技术和大规模的云计算资源，来构建具有高灵敏度和特异性的分类菌库。XMarker 平台的人工智能技术最初来自于魏兹曼科学研究所 Eran Segal 教授开发的神奇算法。随后，在 2017 年，BiomX 公司收购了一家名为 RondinX 的公司，以进一步完善该算法。除上述平台以外，为了保证临床试验的药物提供，并掌握第一手数据，BiomX 公司还将在以色列建立一个噬菌体生产工厂。2019 年 9 月，BiomX 宣布将在以色列建造一个临床设施，该设施能够在 20~40 升的生物反应器中制造宿主细菌，以生产噬菌体。该设施位于以色列的 Ness Ziona，将主要用于生产 BiomX 公司的候选药物 BX002。BiomX 公司表示：“该工厂计划为第一阶段和第二阶段的临床试验提供材料支持。一旦完成，每年将进行大约 25 次生产活动，不过，未来可能会进一步扩大以满足更大的需求。”首先，在一个 20~40 升的生物反应器中培养宿主细胞并感染生产特定的噬菌体。感染后，收集含有噬菌体的细菌裂解液，通过液相色谱和切向流动过滤（TFF）进行纯化。最后，将所得到的纯化噬菌体在无菌环境中过滤，构成药物。鸡尾酒中的每种噬菌体都以类似的方式加工，并在药物生产阶段合成。目前，生产团队包括 10 名员工，他们将支持 BX002 计划中的临床试验的上游生产、下游净化和相关的质控。虽然目前有一些公司已经能够提供 GMP 标准的噬菌体生产服务，但是考虑到竞争的灵活性，BiomX 公司最终选择了自己建设。BiomX 公司表示：“拥有和操作我们自己的制造设施，使我们能够密切监督和控制生产过程，从而不断提高我们的能力，并能够及时满足我们的制造需求，这将为我们提供竞争优势。此外，快速灵活地应对新的临床前和临床数据的能力将会使我们能够相应地修改噬菌体鸡尾酒。”图片来源：iStock/Marcin Klapczynski虽然目前对噬菌体疗法的效果尚无定论，但是许多人相信未来噬菌体疗法将成为某些疾病的标准疗法。BiomX 公司的首席执行官 Jonathan Solomon 说：“我们是拿着锤子找钉子，并非每种疾病都可以由特定类型的细菌解释，但是我们会发现越来越多满足这一条件的疾病，并且我们可以拥有追随它们的精密工具。”不过 BiomX 公司战略与业务发展副总裁 Assaf Oron 也表示，虽然针对痤疮的 BX001 临床进展顺利，但是针对其他疾病如 IBD 的产品可能需要更长的时间。那么，BiomX 公司真的能将人们对噬菌体疗法的希望转变为实实在在的治疗新方案吗？这个更久的时间又是多久呢？2.https://bioprocessintl.com/bioprocess-insider/facilities-capacity/coming-of-phage-biomx-building-clinical-plant/3.https://www.labiotech.eu/interviews/phages-modulating-microbiome/