Nature连发三篇，聚焦婴儿肠道/胆汁酸/肠脑轴 | 热心肠日报

今天是第1431期日报。

Nature：婴儿肠道病毒组定植分两步，母乳喂养保护作用显著

Nature[IF:43.07]

① 婴儿肠道病毒组的定植和组装可分为2个阶段；② 胎粪和早期粪便样本中基本不存在病毒样颗粒（VLP），但1月龄时每克粪便中的VLP数量增长至10亿（与成人接近），主要是早期定植的“先锋”细菌所诱导的原噬菌体（即细菌自带的温和噬菌体）；③ 至4月龄时，婴儿肠道中具有感染性的病毒开始增多，该阶段的病毒和噬菌体组成主要受喂养方式影响，母乳喂养对多种病毒有明显的抑制作用，并能增加双歧杆菌属和乳杆菌属的温和噬菌体。

The stepwise assembly of the neonatal virome is modulated by breastfeeding
04-15, doi: 10.1038/s41586-020-2192-1

【主编评语】建立正常的肠道菌群对于婴儿的健康发育有重要意义，目前相关研究大多聚焦肠道细菌，人们对婴儿肠道病毒组还所知有限。Nature发表的一项最新研究，分析了20名婴儿出生、1月龄和4月龄时的粪便病毒组及其影响因素，并在另外2个超过百人的婴儿队列中进行验证。该研究发现，婴儿肠道病毒组的定植可分为2个阶段：早期以先锋细菌诱导的温和噬菌体为主，之后逐渐出现可感染人体细胞的病毒，而这些病毒在母乳喂养的婴儿中明显较少。这项研究不仅揭示了生命早期肠道病毒组的发展规律，也为母乳喂养的积极作用提供了新的见解。（@mildbreeze）

Nature：菌群产生的特定次级胆汁酸，能增加肠道Treg

Nature[IF:43.07]

① 次级胆汁酸3β-羟基-脱氧胆酸（isoDCA）可作用于树突状细胞（DC），抑制其免疫刺激作用，促进诱导外周调节性T细胞（pTreg）；② 敲除DC中的核受体FXR能增强其诱导Treg的能力，这些DC与isoDCA处理的DC有相似的基因表达谱（增强抗炎作用），提示isoDCA可拮抗FXR介导的转录调控；③ 构建参与产生isoDCA的工程拟杆菌菌株，与闪烁梭菌组成将胆酸转化为isoDCA的最小菌群定植于小鼠中，能以依赖于Foxp3增强子CNS1的方式增加结肠RORγt+Treg。

Bacterial metabolism of bile acids promotes generation of peripheral regulatory T cells
04-15, doi: 10.1038/s41586-020-2193-0

【主编评语】调节性T细胞（Treg）在维持肠道稳态中有重要作用，其分化受肠道菌群产物的影响。几个月前Nature曾发表研究表明菌群的胆汁酸代谢物可调控结肠Treg。在最新一期Nature上发表的另一项研究，则鉴定出两种新的次级胆汁酸（ω-MCA和isoDCA）在体外能有效诱导Treg分化，其中isoDCA在肠内含量较高。进一步研究表明，isoDCA通过与树突状细胞中的法尼醇X受体（FXR）互作，来增强这些免疫细胞诱导Treg的作用，并通过构建工程菌和菌群定植实验，在小鼠中证实产isoDCA的菌群能促进结肠中的外周Treg生成。（@mildbreeze）

Nature：喜欢吃糖？关键肠-脑轴神经回路被锁定

Nature[IF:43.07]

① 与人工甜味剂相比，小鼠更偏好含葡萄糖（或其类似物）的饮水，这是因为糖分子（而非甜味剂）能活化脑干孤束尾核（cNST）中的神经元；② 这种作用由肠-脑轴神经回路介导，向小鼠肠道中直接注入葡萄糖，可作用于肠道内的糖转运蛋白/感受器SGLT1，再经迷走神经节神经元，将糖信号传至大脑；③ 沉默该神经回路可抑制小鼠发展出对糖的行为偏好，而人为活化该回路可使小鼠建立新的行为偏好。

The gut–brain axis mediates sugar preference
04-15, doi: 10.1038/s41586-020-2199-7

【主编评语】喜欢吃糖是人和其它动物共同的天性。动物研究表明，对糖的偏好并不需要感知甜味的受体，提示这种偏好的背后还有其他神经机制。Nature发表的一项最新小鼠研究揭示了产生糖偏好的关键肠-脑轴神经途径，发现肠道中的糖可通过迷走神经节中的神经元，向脑干中的神经发送信号，从而驱动对糖的偏好。这些发现或有助于研发治疗“糖上瘾”的干预方法，从而减少过量吃糖引发的慢性疾病。（@mildbreeze）

Lancet子刊：全球胃食管反流病的疾病负担

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:12.856]

① 对2017年195个国家和地区胃食管反流病负担研究进行系统分析；② 年龄标准化后的患病率最高的区域包括：美国、意大利、希腊、新西兰、拉美及加勒比地区的几个国家、北非和中东及东欧，>1.1万例/10万人；③ 患病率最低的区域包括：亚太高收入地区、东亚、冰岛、法国、丹麦和瑞士，<7000例/10万人；④ 全球年龄标准化后的患病率在75-79岁时达到峰值；⑤ 相比于1990年，2017年的全龄患病率增加了18.1%，健康寿命损失年（YLD）增加了67.1%。

The global, regional, and national burden of gastro-oesophageal reflux disease in 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017
03-13, doi: 10.1016/S2468-1253(19)30408-X

【主编评语】Lancet Gastroenterology & Hepatology上发表的一项最新研究，对2017年195个国家与地区的胃食管反流病疾病负担进行分析，对比了不同区域的患病率情况，同时发现，2017年的全龄患病率相比于1990年增长了18.1%，且健康寿命损失年（YLD）增加了67.1%。结果提示，随着老龄化和人口增长，胃食管反流病的疾病负担逐渐增加。（@沈志勋）

多器官微生理模拟体系统（MPS）助力肠-肝轴研究

Cell Systems[IF:8.64]

① 开发了一种能够模拟人肠-肝轴及适应性免疫系统的多器官微生理模拟体系统（MPS），用于研究溃疡性结肠炎（UC）中菌群代谢-肝脏-免疫的互作；② SCFA对IBD相关炎症应答的调节取决于CD4+T细胞环境；③ 稳态下UC肠道菌群可直接诱导Th17和Treg向Th1/2转化；④ SCFA促进UC中代谢通路的激活，例如糖酵解、酮体及脂质合成，抑制先天免疫系统激活；⑤ 而在T细胞介导的急性炎症中，SCFA则通过代谢重编程，近一步恶化T细胞炎症，导致肠屏障损坏及肝损伤。

Gut-Liver Physiomimetics Reveal Paradoxical Modulation of IBD-Related Inflammation by Short-Chain Fatty Acids
03-18, doi: 10.1016/j.cels.2020.02.008

【主编评语】发表在Cell Systems上的文章。研究开发了一种能够模拟人肠-肝轴及适应性免疫系统的多器官微生理模拟体系统（MPS），用于探究溃疡性结肠炎（UC）中菌群代谢-肝脏-免疫的互作机制。研究结果显示，菌群及其代谢产物短链脂肪酸（SCFAs)刺激机体代谢，降低炎症反应；同时又恶化T细胞炎症，导致肠屏障损坏及肝损伤。这种”双刃剑“效应表明人体生理组学技术与免疫系统相结合研究机体代谢的必要性。（@兵兵）

JAMA：一文读懂非酒精性脂肪性肝炎的临床现状（综述）

JAMA[IF:51.273]

① 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）影响3%-6%的美国人口，约20%的患者进展为肝硬化，死亡率上升，全因和肝特异性死亡率分别为25.56和11.75/千人年；② 多数NASH患者无特异性症状，肥胖、血脂异常、2型糖尿病和代谢综合征患者患病风险更高；③ 肝活检是唯一公认的诊断NASH的方法，超声和CT等非侵入性检查以及评分系统仅用于NAFLD和NASH的筛查和评估；④ 目前尚无任何NASH特异性疗法被批准，主要治疗手段是以减肥为目标的生活方式改善以及减肥手术。

Nonalcoholic Steatohepatitis A Review
03-24, doi: 10.1001/jama.2020.2298

【主编评语】非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的亚型，临床症状不明显，随疾病进展可能发展为肝硬化、终末期肝病，最终需要肝移植。该亚型在疾病进展过程中具有重要意义，然而目前在临床中对NASH的认识仍十分局限。JAMA近期发表综述，对NASH的流行病学、临床表现、诊断和治疗进行回顾探讨。文章强调NASH的早期识别和针对性治疗是改善患者预后的必要条件，可通过指导患者改善生活方式、利用饮食和运动来减轻体重，并根据患者肥胖症和代谢性疾病的情况推荐减肥手术。目前对于NASH治疗方法的研究较为广泛，也有多项药物临床试验正在进行，但迄今为止仍然没有特别有效的疗法，联合治疗和个体化疗法可能是未来治疗NASH的主要策略。（@mildbreeze）

肠道糖异生或有助于预防NAFLD

Gut[IF:17.943]

① 使用肠道特异性敲除/过表达葡萄糖-6-磷酸酶基因的两种小鼠，研究肠道糖异生（IGN）对肝代谢的影响；② 增加IGN可防止高热量饮食诱导的小鼠肥胖和高血糖，抑制肝脏脂肪变性进展和NAFLD发生；③ 该保护作用与肝脏中的脂肪从头合成、脂质输入、炎症和纤维化水平的降低以及特定自主神经分布增加有关；④ 抑制IGN则使小鼠在标准淀粉饮食下呈现出与脂肪生成途径激活相关的肝脏甘油三酯蓄积，通过门静脉输注葡萄糖模拟IGN可纠正该现象。

Intestinal gluconeogenesis prevents obesity-linked liver steatosis and non-alcoholic fatty liver disease
03-23, doi: 10.1136/gutjnl-2019-319745

【主编评语】肥胖相关的肝脏脂肪变性是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的早期变化，最终可能导致肝硬化甚至肝癌。此前研究显示，肠道糖异生（IGN）可调节葡萄糖代谢和维持能量稳态，通过启动肠-脑神经信号调节外周代谢，一定程度上介导胃旁路手术、高蛋白和高纤维饮食等营养干预对糖代谢稳态的改善作用。Gut近期发表了一项小鼠研究，发现IGN有预防肝脏脂肪变性和最终发展为NAFLD的作用，且这种作用不依赖于外源性营养干预，为对抗肥胖引起的肝脏疾病和研究基于IGN的新型治疗方法奠定基础。（@mildbreeze）

国内团队：神经保护剂P7C3‐A20缓解NAFLD的分子和菌群机制

British Journal of Pharmacology[IF:6.583]

① 口服P7C3‐A20两周，小鼠的净增体重、脂肪降低，能量消耗增加，脂质氧化、肝脏炎症受限制，细胞坏死减少，胰岛素抗性、肝脏纤维化和损伤得到缓解；② P7C3‐A20通过LKB1和AMPK激活FGF21和FGF1，进而导致CRTC2的核转位减少；③ AMPKα2 敲除小鼠中， P7C3‐A20消除高脂膳食带来的代谢异常、脂肪积累及血浆FGF21和FGF1；④ P7C3‐A20增加肠道菌群的多样性，AKK菌、乳杆菌和普雷沃氏菌丰度增加，肠杆菌科、肠出血性大肠杆菌和副杆菌丰度降低。

P7C3‐A20, a neuroprotective agent, alleviates fatty liver by inducing FGF21/FGF1 in a LKB1/AMPK/CRTC2‐dependent manner and shaping gut microbiota
02-09, doi: 10.1111/bph.15008

【主编评语】研究来源于上海第二军医大学/海军医科大学王培和缪朝玉团队。高脂膳食诱导的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患病小鼠每天口服20 mg/kgP7C3‐A20，两周后，小鼠的NAFLD相关症状明显缓解。其相关的机制为：P7C3‐A20通过肝脏激酶（LKB1）和AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）刺激成纤维细胞生长因子21（FGF21）和FGF1，进而带来CREB调节转录辅激活子2（CRTC2）的核转位减少。同时，P7C3‐A20干预下，小鼠的肠道菌群丰度增加，使其更趋向于健康状态。（@兵兵）

我国28城水源中微生物污染源的宿主特异性标记物解析

Water Research[IF:7.913]

① 在我国大面积开展了宿主特异性标记物的适用性研究；② 源指示微生物的丰度显著影响了生物标记的灵敏度和浓度水平；③ 标记物产生的假阳性交叉反应与共居关系、饮食方式和生理学特性有关；④ 在开展微生物污染源解析研究时应采用多个标记物组合的方式以获取准确的污染源信息；⑤ 建立了新的分类方法有效识别了假阳性交叉反应的干扰程度，非目标宿主样本中特异性生物标记无交叉和弱交叉反应类别占比77.9%。

Performance of host-associated genetic markers for microbial source tracking in China
03-02, doi: 10.1016/j.watres.2020.115670

【主编评语】尽管之前人们已开发出了较多的宿主特异性标记物应用于水体微生物污染源的解析。但是，往往因缺乏标记物的灵敏度、特异性及其在目标/非目标宿主中浓度分布等基本信息，导致在有效选取具有地区适用性的标记物方面困难重重。本研究通过在我国28个城市内开展的标记物适用性研究，识别了广泛适用于我国的15个特异性标记物，并阐明了各标记物在目标和非目标宿主中表达水平的差异及成因。同时探讨了标记物与非目标宿主产生假阳性交叉反应的机理，并建立了一种新的分类帮助研究人员识别假阳性反应对标记物的干扰程度，有效降低假阳性反应对源解析结果的影响。（@刘永鑫-中科院遗传发育所-宏基因组）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，this little piggy，宇宙最酷Vera，迟卉，爱的抉择，兵兵，刘永鑫-中科院遗传发育所-宏基因组

点击阅读过去10天的日报：

点击阅读原文，查看更多热心肠日报的内容