肥胖如何破坏肠屏障？关键酶被锁定！ | 热心肠日报

今天是第1429期日报。

肥胖诱导肠道屏障功能障碍及菌群易位的机制

PNAS[IF:9.58]

① 高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，结肠sEH高表达；② 敲除sEH或使用sEH抑制剂处理，不影响高脂膳食诱导的小鼠肥胖，但有效缓解肠漏和菌群易位，降低TNF-α、Mcp-1、TLR-5表达及CD45+细胞浸润，消除脂肪细胞膨大，缓解脂肪组织炎症；③ sEH抑制剂t-TUCB抑制肥胖导致的细菌和LPS易位，恢复Claudin1表达；④ sEH催化产物DHET降低Claudin5表达，上调促炎因子IL-1β、IL-6和Mcp-1表达；⑤ 抑制sEH改善肥胖引起的肠道屏障功能缺陷依赖于肠道菌群。

Soluble epoxide hydrolase is an endogenous regulator of obesity-induced intestinal barrier dysfunction and bacterial translocation
03-27, doi: 10.1073/pnas.1916189117

【主编评语】肥胖可以通过破坏肠屏障而引发多种系统性疾病，其机制并不明确，临床也缺乏相关干预手段。近期在PNAS发表的一篇文章，发现可溶性环氧化物水解酶（sEH）是介导肥胖诱导肠屏障功能缺陷重要的内源性调节因子。通过清除或抑制sEH可以有效改善肥胖引起的肠屏障功能缺陷，该效应依赖于肠道菌群。这一发现为有效预防和治疗肥胖引起的肠屏障功能缺陷提供了新的药物靶点。（@szx）

Cell子刊：肺部菌群和肠道菌群在哮喘中的作用（综述）

Immunity[IF:21.522]

① 不同哮喘类型（Th2型与非Th2型）与不同的肠道及肺部菌群变化相关；② 菌群（包括细菌、真菌、古菌、病毒）通过不同方式调控肺部免疫应答，以影响哮喘的发生、表型、严重程度及对治疗的反应；③ 菌群介导了肠-肺轴的互作，肠道菌群可能通过组胺、短链脂肪酸等代谢产物影响肺部免疫应答，菌群对肺部的刺激也可引发肠道菌群的变化；④ 哮喘高危儿童在发病前即表现出肠道真菌、细菌及古菌的失调，而哮喘患者表现出肺部细菌、真菌及病毒的失调。

The Role of Lung and Gut Microbiota in the Pathology of Asthma
02-18, doi: 10.1016/j.immuni.2020.01.007

【主编评语】来自Immunity上发表的一篇综述文章，详细介绍了在不同发病机制的哮喘类型中，肺部菌群及肠道菌群的组成及功能变化，以及菌群的变化对哮喘的发病、临床特征、治疗响应的影响；同时重点讨论了菌群（包括细菌、真菌、古菌、病毒）介导下的肠-肺轴互作机制，以及这些互作在哮喘中的作用。（@szx）

Cell子刊：肠道上皮对抗病毒感染的防御机制（综述）

Cell Host and Microbe[IF:15.753]

① 常用于研究肠道抗病毒防御机制的模型包括：线虫、昆虫（果蝇及蚊子）及哺乳动物（类器官及小鼠）；② 哺乳动物肠上皮细胞可通过MDA-5及NLRP6感知病毒以激活III型IFN信号，或通过TLR3感知病毒以激活NF-κB信号；③ 菌群影响肠道病毒感染的方式包括：直接结合病毒、通过代谢产物调节宿主免疫应答、增加tuft细胞数量等；④ 开发新动物模型（斑马鱼）、利用限菌动物研究菌群-病毒-免疫互作、关注菌群配体及代谢产物等是未来的潜在研究方向。

Using Diverse Model Systems to Define Intestinal Epithelial Defenses to Enteric Viral Infections
03-11, doi: 10.1016/j.chom.2020.02.003

【主编评语】肠上皮细胞不仅发挥营养吸收的功能，同时在机体抵御病原体入侵中起着关键的物理和免疫屏障作用。近期发表在Cell Host & Microbe上的一篇综述，详细介绍了在当前主要的动物模型——包括线虫、昆虫、哺乳动物（类器官和小鼠）中取得的肠道抗病毒防御的相关研究成果，重点关注了菌群-病毒互作及菌群-免疫互作在肠道病毒感染的调控机制，并对肠道病毒感染相关领域研究面临的挑战及未来的潜在研究方向进行了讨论。（@szx）

小麦中的淀粉酶胰蛋白酶抑制剂可恶化小鼠结肠炎

Gastroenterology[IF:19.233]

① 野生型小鼠及TLR4敲除小鼠分别喂食无小麦饮食、含小麦饮食及含有ATI的饮食后，DSS处理诱导结肠炎；② 相比于无小麦饮食，含小麦饮食或含有ATI的饮食可恶化小鼠结肠炎；③ 相比于含小麦饮食，含有ATI的饮食可促进结肠炎相关分类群扩增；④ 在体外，ATI抑制特定人肠道共生细菌的生长；⑤ 将喂食含小麦饮食或含有ATI的饮食的小鼠的粪便菌群移植给喂食无小麦饮食的小鼠，可恶化后者的结肠炎；⑥ TLR4敲除小鼠中，含有ATI的饮食并未导致结肠炎恶化。

Wheat Consumption Aggravates Colitis in Mice via Amylase Trypsin Inhibitor-mediated Dysbiosis
03-26, doi: 10.1053/j.gastro.2020.03.064

【主编评语】小麦是世界范围内的主要食品，但其摄入与IBD等疾病相关。淀粉酶胰蛋白酶（ATI）是小麦中的一类成分，可通过Toll样受体4（TLR4）激活肠道先天性免疫应答。来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，发现小鼠摄入含小麦饮食或含ATI的饮食后，可诱导肠道菌群失调，并通过TLR4恶化DSS诱导的结肠炎。（@szx）

Cell子刊：巨噬细胞中的Dectin-1促进肠道炎症的机制

Cell Reports[IF:7.815]

① 髓系细胞特异性缺失Dectin-1可抑制DSS诱导的小鼠结肠炎，而髓系细胞特异性缺失甘露糖受体（MR）则可恶化DSS诱导的小鼠结肠炎；② 机制上，Dectin-1通过促进CCL2的产生，以增加Ly6C high CCR2 high单核细胞的血液富集及这群炎症性巨噬细胞前体向炎症结肠部位的招募；③ Dectin-1通过促进白三烯B4（LTB4）的产生，以介导炎性小体依赖性的IL-1β分泌；④ 在IBD患者中，结肠炎症与Dectin-1、CCL2、LTA4H的过表达及MR的低表达相关。

Divergent Roles for Macrophage C-type Lectin Receptors, Dectin-1 and Mannose Receptors, in the Intestinal Inflammatory Response
03-31, doi: 10.1016/j.celrep.2020.03.018

【主编评语】结肠巨噬细胞被认为是IBD中的主要效应细胞之一。Cell Reports上发表的一项最新研究，发现巨噬细胞中表达的2种C型凝集素受体——Dectin-1及甘露糖受体在肠道炎症中发挥了相反的调节功能，甘露糖受体可缓解DSS诱导的小鼠结肠炎，而Dectin-1通过促进炎症性单核细胞的血液富集及结肠招募，并增加炎性小体介导的IL-1β分泌，以恶化结肠炎症。（@szx）

Cell子刊：CD137信号抑制结肠炎

Cell Reports[IF:7.815]

① 敲除CD137可增加小鼠对DSS诱导结肠炎的易感性，肠道CD11b- CD103+ 树突细胞中的CD137信号在抑制急性结肠炎中起关键作用；② 机制上，CD137活化可激活TAK1-AMPK-PGC-1α信号通路，以增强Aldh1a2基因的表达，后者编码视黄酸代谢酶RALDH2；③ 在树突细胞特异性缺失CD137的小鼠中，视黄酸可抑制CD11b+ CD103- 树突细胞产生IL-23，并抑制Th17细胞的分化；④ CD137激动性抗体可抑制结肠炎，但在树突细胞缺失CD137的小鼠中无此效果。

CD137 Signaling Regulates Acute Colitis via RALDH2-Expressing CD11b−CD103+ DCs
03-24, doi: 10.1016/j.celrep.2020.02.103

【主编评语】CD137表达于多种非T细胞上，是CD8+ T细胞的潜在协同刺激因子受体。Cell Reports上发表的一项最新研究，报道了肠道CD11b- CD103+ 树突细胞中CD137信号的活化可通过促进视黄酸的产生，以促进Treg的分化并抑制Th17的分化，并抑制CD11b+ CD103- 树突细胞产生IL-23，从而抑制小鼠急性结肠炎的进展。（@szx）

上海交大团队：阻断CTLA-4诱导结肠炎的机制

BMC Biology[IF:6.723]

① CD4+ T细胞是对CTLA-4阻断治疗的主要应答者，CTLA-4单抗通过非CD103依赖性方式诱导肠道归巢性CD4+ T细胞的扩增；② 在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，CTLA-4单抗处理增强了结肠的炎症反应，而肠道组织损伤驱动了CD4+ T细胞的归巢；③ 在接受CTLA-4单抗处理后，利用β7整合素单抗阻断T细胞归巢，可增加小鼠对DSS诱导结肠炎的易感性；④ β7整合素单抗降低了固有层中的Treg数量，而不影响Th17细胞；⑤ 阻断CTLA-4促进了固有层中的Th17细胞增殖。

The role of T cell trafficking in CTLA-4 blockade-induced gut immunopathology
03-17, doi: 10.1186/s12915-020-00765-9

【主编评语】免疫检查点抑制剂可增强抗肿瘤免疫应答，但也可能引发免疫相关不良事件，结肠炎是CTLA-4单抗治疗的常见不良反应之一。来自上海交通大学医学院王峰团队在BMC Biology上发表的一项最新研究，发现阻断CTLA-4可促进CD4+ T细胞的肠道归巢，并促进固有层中的Th17细胞增殖，以恶化DSS诱导的小鼠结肠炎。然而，使用β7整合素单抗处理却仅降低了固有层中的Treg数量，而对Th17细胞无显著影响。该研究揭示了阻断CTLA-4诱导结肠炎的机制，并提示在接受CTLA-4单抗治疗的情况下应谨慎使用T细胞迁移阻断药物。（@szx）

Lancet子刊：哪些关键指标影响IBD患者的结肠镜监测质量？（综述）

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:12.856]

① 纳入57项研究（共12714名患者），对炎症性肠病（IBD）结肠镜监测术前、术中和术后的关键质量指标进行总结和评分；② 发病后8年即应开始结肠镜监测，术前应控制住肠粘膜炎症、确保良好的肠道准备，并让患者知情；③ 术中重视内镜装置规划和时间分配、镇静、程序完整性、病变检测、活检、撤镜时间和手术切除等质量指标；④ 术后做好镜检报告，对患者进行危险分层并随访，记录并发症，重视医师培训；⑤ 建议对IBD患者实施染料染色内镜。

Improving the quality of surveillance colonoscopy in inflammatory bowel disease
2019-12-01, doi: 10.1016/S2468-1253(19)30194-3

【主编评语】炎症性肠病（IBD）患者患结直肠癌的风险较高，良好的结肠镜监测对于发现早期结肠病变和预防结直肠癌的进展至关重要。目前尚无统一的IBD结肠镜监测相关建议，这可能与缺乏明确的质量指标有关。The Lancet Gastroenterology and Hepatology近期发表综述，系统回顾了1980-2019年IBD结肠镜监测的相关研究，对术前、术中和术后的关键质量指标进行总结和评分，列出了IBD结肠镜监测临床实践中可行的关键质量指标和有效的质量控制措施，并提出需要更多的相关研究和共识报告来提供证据支持，值得临床医师参考。（@mildbreeze）

利用血清蛋白预测5年内的克罗恩病

Gastroenterology[IF:19.233]

① 纳入200名克罗恩病（CD）患者、199名溃疡性结肠炎（UC）患者和200名健康个体，收集诊断前存档的血清样本进行对比分析；② 确定一组由51个蛋白质组成的生物标志物，预测5年内CD的AUROC为0.76，预测1年内CD的AUROC为0.87；③ 根据组中包含的蛋白质，CD的迫近发展与补体级联反应、溶酶体、先天免疫反应和糖胺糖代谢相关；④ 利用血清抗体及蛋白组成生物标志物，预测5年内UC的AUROC为0.56，预测1年内UC的AUROC为0.72。

Serum Biomarkers Identify Patients Who Will Develop Inflammatory Bowel Diseases Up to 5 y Before Diagnosis
03-09, doi: 10.1053/j.gastro.2020.03.007

【主编评语】Gastroenterology上发表的一项最新研究，通过对数百名IBD患者的血清样本进行分析，鉴定出一组由51个血清蛋白组成的生物标志物组合，利用这组血清蛋白可较准确地预测1年内的克罗恩病（AUC可达0.87），但通过血清蛋白预测1年内溃疡性结肠炎发病的准确率较低（AUC仅为0.72）。（@szx）

感谢本期日报的创作者：Zhonghua，fang fang，szx，迟卉，王文东

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