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越来越多的证据表明肠易激综合征（IBS）可能有潜在的微生物发病机制，这导致了人们对基于肠道菌群的治疗方法产生了浓厚的兴趣，尤其是益生菌疗法。一项纳入 35 项随机对照试验的荟萃分析显示，与安慰剂组相比，益生菌或可降低肠易激综合征患者的持续症状发生率，并在一定程度上改善全身性症状、腹痛评分、腹胀评分和肠胃气胀评分1。而几天前，Lancet 子刊发表的一项研究表明，一种含有热灭活的两歧双歧杆菌 MIMBb75 的补充剂对肠易激综合征具有一定益处。今天，我们就来聊聊为何死菌也能对肠易激综合征发挥益处，并共同探讨益生菌疗法治疗肠易激综合征的未来发展趋势。营养学家和其他健康专家发现，摄入适量的益生菌或许能够帮助人们获得许多健康益处，这些益处可能包括改善肠道微生态、帮助消化、缓解胃肠道疾病症状等。不过通常来讲，我们所说的这些益生菌都是活的。然而，最近的一些研究表明灭活或“死亡”的益生菌可能也会带来诸多好处。2019 年 8 月，Nature Medicine 发表了一篇关于补充 Akk 菌（嗜黏蛋白阿克曼菌）改善肥胖人群代谢的研究，研究发现补充死菌的效果显著优于补充活菌的效果。该研究的作者认为死菌效果更好的原因可能是细胞壁成分参与了代谢益处的产生。Nature子刊：补充Akk菌可改善胖人代谢，死菌效果好
Nature Medicine——[30.641]① 一项随机双盲安慰剂对照试验，40名超重/肥胖的胰岛素抵抗者分为3组，2个干预组每天口服10^10的Akk菌活菌或死菌，持续3个月；② 安全性和耐受性良好，且未影响肠道菌群整体结构；③ 与安慰剂组相比，补充死菌显著降低了胰岛素水平、胰岛素抵抗和血浆总胆固醇，减少了白细胞计数和血液脂多糖，还略微降低了体重、脂肪量和臀围；④ 与干预前相比，补充死菌显著降低了肝脏疾病以及组织和肌肉损伤的血液标志物水平；⑤ 补充活菌的益处总体上不显著。Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: a proof-of-concept exploratory study
2019-07-01, doi: 10.1038/s41591-019-0495-2【主编评语】Akk菌（嗜黏蛋白阿克曼菌）的丰度与肥胖、2型糖尿病和高血压负相关，《Nature Medicine》最新发表了来自比利时鲁汶大学Patrice D Cani团队的Akk菌干预的首次临床试验结果。继该团队之前的动物研究（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1074867072），这项最新的人体研究同样表明，补充灭活的Akk菌可显著改善超重/肥胖的胰岛素抵抗者的多项代谢指标，且安全性良好，而补充Akk菌活菌则没有太明显的益处。这些发现为后续的大规模临床试验奠定了良好的基础，而死菌优于活菌背后的生物学机制也很值得深挖，或能为益生菌等干预研究带来新启示。（@mildbreeze）
4 个月后，一项关于线虫的研究发现，即使是死亡的副干酪乳杆菌 D3-5 菌株也可以延长线虫的寿命，而且用热灭活后的菌株喂养老年小鼠，可以减少小鼠的炎症反应并改善其认知功能。此外，该研究还表明副干酪乳杆菌 D3-5 菌株的细胞壁可能可以减少与老化相关的肠漏和炎症。副干酪乳杆菌D3-5及其胞壁成分，或能改善衰老相关的肠道渗漏和炎症
① 源自人体的副干酪乳杆菌D3-5株（D3-5），即使是死菌，也能延长线虫的寿命；② 用热灭活的D3-5喂养老年小鼠，可以预防高脂饮食引起的代谢紊乱，减少肠道渗漏和炎症，改善生理和认知功能；③ 喂养D3-5使老年小鼠肠道内的黏蛋白（Muc2）生成增多，降解黏蛋白的AKK菌的丰度也相应增加；④ D3-5的胞壁成分脂磷壁酸（LTA），可通过调节TLR-2/p38 MAPK/NF-kB途径，促进杯状细胞表达Muc2，从而减少与老化相关的肠漏和炎症。Lipoteichoic acid from the cell wall of a heat killed Lactobacillus paracasei D3-5 ameliorates aging-related leaky gut, inflammation and improves physical and cognitive functions: from C. elegans to mice
2019-12-08, doi: 10.1007/s11357-019-00137-4【主编评语】衰老个体的健康状况恶化，与肠道屏障功能减弱和炎症增加有关。GeroScience近期发表的一项研究，用线虫和小鼠试验表明，源自人体的副干酪乳杆菌D3-5，可通过其胞壁成分脂磷壁酸，促进肠道黏蛋白生成，从而减少衰老相关的肠道渗漏和炎症，促进健康老化。（@mildbreeze）
近日，又有一篇研究为死菌或能改善宿主健康这一结论提供了新证据。4 月 8 日，Lancet 子刊发表的一项新研究表明，热灭活的两歧双歧杆菌MIMBb75 可改善肠易激综合征。该研究是首个使用热灭活益生菌的临床试验。试验纳入 443 名肠易激综合征患者，实验组每天口服 1 次灭活的两歧双歧杆菌 MIMBb75，对照组服用安慰剂，试验持续 8 周。最终，服用益生菌的患者中有 34%的人表示在 8 周的治疗中，他们的疼痛、腹胀和排便问题得到了一定的改善，而在安慰剂组中这一比例为 19%。该研究进一步引发了人们对益生菌尤其是灭活后或“死亡”的益生菌的关注。Lancet子刊：灭活两歧双歧杆菌MIMBb75可改善肠易激综合征
Lancet Gastroenterology & Hepatology——[12.856]① 纳入443名肠易激综合征（IBS）患者，进行一项多中心、随机、双盲、对照临床试验，试验组（221人）每天口服1次灭活的两歧双歧杆菌MIMBb75（10^9个细胞），对照组服用安慰剂，持续8周；② 试验组和对照组中各有34%和19%的患者达到主要复合治疗终点（试验期间至少4周中，腹痛改善至少30%，且IBS症状得到充分缓解），两组间差异显著；③ 两组的安全性和耐受性接近，均无严重不良事件。Heat-inactivated Bifidobacterium bifidum MIMBb75 (SYN-HI-001) in the treatment of irritable bowel syndrome: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial
04-08, doi: 10.1016/S2468-1253(20)30056-X【主编评语】近期一些研究表明，灭活的益生菌可能在改善特定病症时有更好的效果和安全性。The Lancet Gastroenterology & Hepatology最新发表的一项来自德国的临床试验，检验了用热灭活的两歧双歧杆菌MIMBb75治疗肠易激综合征（IBS）的效果。结果表明，灭活的这种益生菌可有效改善IBS症状，且安全性良好。（@mildbreeze）
实际上，过去的研究发现益生菌的活力对其所发挥的效果具有较大的影响，因此如何保证益生菌的活力以延长补充剂的保质期这一问题备受益生菌制造商的关注。此外，制造商们还十分关心死菌的效果，因为如果灭活后的益生菌依然能发挥作用，那么保质期的问题就很容易被解决，益生菌补充剂也将更易于储存和携带，变得更加实用。而 Lancet 子刊上所发表的这项关于热灭活益生菌的研究正是由德国益生菌制造商 Synformulas 所资助。图片来源：Kateryna Kon/Science Photo LibraryLancet子刊研究背后的益生菌制造商
Synformulas
Synformulas 公司是一家位于德国慕尼黑的国际制药公司，该公司隶属于 FUTURE 集团。该集团拥有 20 多家公司（如胶原蛋白供应商 Remitan 公司和远程医疗服务商 E-Healt 公司）和 70 多个药品批准书，活跃于微生物、创新性止痛药、皮肤药品、功能食品和电子保健领域。Synformulas公司目前已经推出了一系列的益生菌产品。如 Kijimea K53，这是一款含有 53 种存在于正常人肠道中的菌株的产品，据介绍该产品有助于维持肠道健康，并能减少疲劳。又如 Kijimea Immun，它是一款包含植物乳杆菌 LP02、鼠李糖乳杆菌 LR04 和乳酸双歧杆菌 BS01 以及维生素、胆碱、核黄素、生物素等成分的产品，旨在加强宿主免疫力。而以两歧双歧杆菌 MIMBb75 作为活性成分的产品名为 Kijimea Reizdarm，于 2011 年上市，是该公司的明星产品之一。据官网报道，两歧双歧杆菌 MIMBb75 能够像伤口上的膏药一样粘附于受损的肠壁上，从而保护肠易激综合征患者的肠道。Kijimea Reizdarm 产品采用胶囊形式，不含有任何防腐剂、甜味剂、调味剂，也不含有明胶，适合糖尿病患者和纯素食主义者。不过最初的 Kijimea Reizdarm 产品所用的是活细菌，而近年，Synformulas 公司对 Kijimea Reizdarm 产品进行了升级改良，推出了名为 Kijimea Reizdarm Pro 的新一代产品。升级后的产品正是采用了热灭活的两歧双歧杆菌 MIMBb75 作为其有效成分。据官网介绍新产品的“膏药”效果得到了改善，能够进一步提高肠易激综合征患者的生活质量。这一结论说明可能对于两歧双歧杆菌 MIMBb75 而言，同样地，死菌的效果比活菌好，但是原因是什么呢？目前还没有答案。除此之外，关于热灭活的两歧双歧杆菌 MIMBb75 缓解肠易激综合征还存有许多未解之谜，比如这些死菌究竟是如何发挥益处的。之前的研究已经表明包括双歧杆菌在内的一些细菌似乎能够附着在肠道内壁的细胞上，加强肠道屏障，从而抵御可能导致肠易激综合症的有害细菌和毒素。而研究人员表示经过热处理的两歧双歧杆菌虽然不是“活的”，但它们仍然可以附着在肠道内壁的细胞上，从而改善患者的症状。那么，益生菌真的会成为肠易激综合征的最佳治疗方案吗？除了两歧双歧杆菌以外还有许多其它益生菌被报道对该疾病有效，我们又该选择哪种呢？
肠易激综合征被认为是一种由于脑-肠轴沟通不正常引起的胃肠道疾病，腹胀、腹痛、便秘或腹泻是该病的常见症状。而主要的治疗方法包括改变饮食和服用药物，近期还有人提出了心理疗法。当然，补充益生菌也是可选的治疗方案之一。据美国国立卫生研究院统计，约有 12%的美国人受到该疾病的影响。而在亚洲，患病率相对较低，但也达到 5%左右。可以说受到该疾病折磨的人数量庞大，因此针对这一疾病，当前的市场上有一系列不同品牌、不同品种的益生菌产品。比如，Visbiome 品牌推出了一款包括嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌等在内的含有 8 种不同益生菌的 VSL＃3 产品。Symprove 品牌则推出了一款含 4 种益生菌的产品。Alflorex 则是一款只包含婴儿双歧杆菌 35624 的益生菌产品。澳大利亚纽卡斯尔大学的胃肠病学教授 Nicholas Talley 博士说：“通常，我们会建议患者服用同一品牌的益生菌产品 1 个月，如果没有效果，那就再试试其他品牌的益生菌产品。”但是，Talley 补充道：“问题是，我们缺乏强有力的证据来推荐某一种益生菌产品。”尽管 Synformulas 公司支持的这项研究证明了热灭活的两歧双歧杆热菌 MIMBb75 对肠易激综合征患者具有益处，不过，包括 Talley 在内的一些专家都认为这种益生菌的效果可能并不是那么显著。纽约市勒诺克斯山医院（Lenox Hill Hospital）的胃肠病学专家 Elena Ivanina 博士表示：“对安慰剂反应良好的人有 19%，这一数据相当可观。”此外，不论是安慰剂组还是益生菌组，两组中的大多数患者都没有得到任何明显的缓解。对此，Talley 评价道：“总的来说，好处不大，顶多是少数人的反应很好而已。”Talley 博士还为这项研究撰写了一篇评论文章，并于 4 月 8 日发表在Lancet Gastroenterology & Hepatology 杂志的网络版上2。在评论文章中，Talley 指出，两歧双歧杆菌在肠易激综合征中的作用机制尚不清楚。虽然体外细胞的实验数据为灭活后的两歧双歧杆菌改善患者的粘膜通透性提供了一些支持，但是这些变化是否会发生在体内尚不清楚。此外，在该研究中两歧双歧杆菌似乎还可以改善腹泻和便秘，而仅仅具有修复屏障功能难以解释这些益处。对此 Tally 提出了另一种假设：通过加热灭活微生物会导致抗细菌分子的释放，这些分子可能会攻击引发肠易激综合征发病的关键细菌。不过，即便益生菌两歧双歧杆菌 MIMBb75 能起到一定的效果，但是这种效果似乎并不如最近报道的粪菌移植疗法。2019 年 Gut 杂志发表的一项研究报道了来自超级供体的粪菌能够显著改善肠易激综合征患者的症状， 其中，获得 60 克供体粪便组中有 89.1%的患者产生应答。关于粪菌移植治疗肠易激综合征的研究《热心肠日报》做过相关报道：“超级供体”粪菌移植，可显著改善肠易激综合征
① 一项随机双盲安慰剂对照试验中，165例肠易激综合征（IBS）患者均分为3组，分别接受自体粪便、30克或60克供体粪便的经胃镜粪菌移植（FMT），供体为一个精心筛选的“超级供体”；② 治疗后3个月，3组患者的应答率分别为23.6%、76.9%和89.1%；③ 接受供体FMT的患者，腹部症状、疲劳感和生活质量有显著改善，且肠道细菌组成发生显著变化，乳杆菌和别样杆菌（Alistipes）属细菌的富集与IBS-SSS分数降低相关；④ 不良事件为轻度自限性胃肠道症状。Efficacy of faecal microbiota transplantation for patients with irritable bowel syndrome in a randomised, double-blind, placebo-controlled study
2019-12-18, doi: 10.1136/gutjnl-2019-319630【主编评语】粪菌移植（FMT）用于肠易激综合征（IBS）的效果，存在不一致的临床研究结果。Gut最新发表了来自挪威的一项临床试验结果，表明使用精心筛选的“超级供体”的冰冻粪便材料，经胃镜至远端十二指肠的FMT，可显著改善IBS患者的症状，且改善效果随着剂量增加而增强。这些发现为临床上使用FMT治疗IBS带来启示，但相关发现仍需进一步临床试验验证。（@mildbreeze）
此外，肠易激综合征患者的微生物组似乎不会因为益生菌发生永久性改变，因为停止益生菌疗法会导致益处消失，所以益生菌提供的好处似乎依赖于重复给药3。Tally 表示当前缺乏关于益生菌改变肠易激综合症的机制的基础知识，而这一知识缺陷会继续阻碍益生菌疗法的进步。当下的益生菌疗法仅仅只是短期内限制了疾病的进展，而没有真正地逆转疾病。在他看来，口服益生菌治疗肠易激综合征仍有很长一段路需要走。就目前而言，服用益生菌不是肠易激综合征的唯一疗法，更不是最佳方案。由于我们对这些益生菌产生益处的机制了解有限，所以难以确定每个人所适用的最佳益生菌甚至无法确定患者是否适合益生菌疗法。因此，对某些人行之有效的益生菌，其他人服用后可能会出现截然相反的效果。不过，关于益生菌的这些新发现仍然是“受欢迎的”，因为它们会帮助我们进一步了解益生菌的工作原理，包括阐明活菌和死菌的区别是什么、产生益处的机制是否相同等问题。而未来，我们需要更多关于益生菌的新发现，只有彻底阐明它们工作机制，我们才有可能把益生菌疗法变为最佳治疗方案。（滑动下方文字查看）
1.Niu H L, Xiao J Y. The efficacy andsafety of probiotics in patients with irritable bowel syndrome: Evidence basedon 35 randomized controlled trials[J]. International Journal of Surgery, 2020,75: 116-127.2.Talley N J, Irani M, KeelyS. Bacterial therapy for irritable bowel syndrome[J]. The LancetGastroenterology & Hepatology, 2020.3.Ford A C, Harris L A, Lacy B E, etal. Systematic review with meta‐analysis: the efficacy of prebiotics,probiotics, synbiotics and antibiotics in irritable bowel syndrome[J].Alimentary pharmacology & therapeutics, 2018, 48(10): 1044-1060.4.https://www.usnews.com/news/health-news/articles/2020-04-09/dead-probiotic-bacteria-could-help-ease-irritable-bowel