谭验：高通量筛选+人工智能=微生物制药光明前途

这是《肠道产业》第 396 篇文章，点击上方按钮可观看视频

编者按

2020 年 8 月 24～26 日，热心肠研究院于线上举办了 GUT2020 系列活动之第二届中国肠道产业大会，特邀 12 位产业大咖出境发表了在线演讲。此外，我们还邀请了多位未参加本次线上演讲的产业大咖特别录制视频，共绘肠道产业未来发展。

今天我们特别整理并发布未知君 CEO 谭验的演讲视频及图文实录，以飨读者。

谭验

未知君生物科技有限公司 CEO

在美国麻省理工大学博德研究所完成博士研究工作，其研究领域包括生物信息学、微生物学和免疫学。2017 年，创立了深圳未知君生物科技有限公司，旨在通过粪菌移植技术治疗、改善或重建患者肠道菌群，实现肠道及其他系统性疾病的缓解或治疗。

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以下是图文实录：

大家好。今天非常感谢热心肠提供的这个平台，来这儿跟大家做我们对肠道产业里边的制药行业的一个分享。

我是深圳未知君生物科技有限公司的联合创始人和 CEO 谭验。今天我想在这里就利用这个平台给大家分享一下，我们对微生态药物研发的现状和未来的展望。

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我们有热心肠菌群微信群，每天分享最新研究，感兴趣的读者请按以下方法申请入群：

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首先就用几分钟的时间给大家分享一下，我们对这个行业的一个认知。

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那么整个的人体肠道微生物或者肠道微生态这个行业，系统性的研究应该开始于 2007 年的由美国科学家和国际上的科学家发起的人类微生物组计划。那么随着过去的十几年的研究，我们人类对于我们的肠道微生物有了两个认知的升级。

一个是在科研上或者在科学界，我们现在把人体的肠道微生物组称作人的第二基因组。我们现在知道，人是由自身的基因组跟微生物的基因组共同组成的，这两者共同调节着和影响着我们的健康和疾病。

另一方面，我们知道，肠道微生物组它的复杂性事实上是远远大于我们人体。那么从这个角度来讲，科学界现在已经认知到，肠道微生物是一个未被充分挖掘的有着巨大的成药潜力的一个靶点。

第二个是医学界方面的，通过十几年系统性地研究人类的肠道微生物跟疾病和身体健康的关系，医学界现在把肠道微生物称作被遗忘的器官。我们也知道，肠道现在是我们认知到的人体最大的免疫器官。

那么现在我们也知道，整个的肠道微生物事实上是全面地影响着我们的代谢系统、神经系统、免疫系统，包括近年来非常热门的肿瘤免疫治疗很大程度上也是跟肠道微生物有很大的关联。

另一方面就是我们讲的肠道微生物制药。从我们的角度来看，它不是一个药，或者是某一个疾病的一种药。事实上，从整个的方法论和底层的技术进步来讲，我们认为肠道微生物制药是目前的药物工业的一个升级。

我们可以看到，过去每一次的药物工业的革命或者是药物工业的出现，几乎都伴随着一次底层技术的一个突破。那么我们目前所处在的微生态药物的这个时代，事实上是我们对于药物工业的一次 MOA，也就是药物作用机制的一次升级。

我们知道微生态药物是很多的这个活的微生物的一个组合，那么去理解它的机制，去寻找这个药物的 biomarker（生物标志物），需要运用到大量的组学技术，包括基因组 、代谢组、血液代谢组、免疫组等等一系列组学的进步。

另一方面去分析这些组学需要用到人工智能和生物信息的大数据分析。

因此，我们认为，我们所处在的这个新兴的微生态药物研发时代，实际上是基于现在的多组学技术、人工智能以及生物信息技术的成熟和进步，所催生的一个新的药物研发的状态或者形态。

产业上，在 2012、2013 年左右，很多的公司就已经开始进行布局。

首先我们看到左边的这个曲线，是一个指数级增长。几乎每一次的生物技术的一次大爆发，都会有一个发表文献的数量呈指数级的增长。我们可以看到，从 09 年开始到 18 年，整个文献数量呈一个指数级增长，并且这里边大量的是转化医学的研究。

那么我们现在已知的以粪菌移植为基础的微生态治疗，已经有大概 200 多项的临床研究，数据也将陆续的发表出来。

另一方面，从大概 14、15 年左右，国际上大的药企业开始不断的进入到这个领域。国际前十的药企几乎无一例外地，都在跟微生态的创业公司进行深度的合作。

第三个方面，从市场的规模来讲，为什么我们讲肠道微生态是一个巨大的市场？因为它的适应症是非常的广泛。

根据 BCG 的一项调研，大概在 3 到 5 年的时间，我们现在已经在进行临床试验的药物如果推到临床或者推到上市之后，它的整个市场规模将达到五六百亿美金。

另一方面，因为肠道微生物事实上是一个调节性的器官，那么除了对疾病治疗之外，它也有很大的保健和健康预防的作用。如果再把大健康的市场一共加上的话，我们认为未来的 10 到 20 年将创造一个万亿级的巨大的微生态制药和调节的市场。

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我们下面就说一下，微生态药物这个行业的现状。主要是从药物的种类、监管和一些研发方法。

整个的微生物药物目前看起来大概是 4 个大的状态。

第一就是 FMT，叫 Fecal microbiota transplantation，国内或者中文叫做这个菌群移植 或者粪菌移植。这个是从健康的供体的粪便里边尽可能的提取大量的活菌和全菌的方法来进行治疗。

那么我们刚刚也提到，大概国际上已经有 200 多个临床研究在进行。另一方面，就是说在过去的十年当中，FMT 已经进行了大概 10 万例人次的一个治疗。那么它是有着广泛的临床实践的基础，并且安全性已经得到了整体的一个认可。

目前整个的发展或者过去 5 年的发展，逐渐的有更多的规范化的标准出来，包括像欧洲共识，包括我们国内也在逐渐形成共识。

另一方面，FMT 是受到供体供应和管理的一个约束。那么一方面是国内、国际上都在建立自有的供体库。另一方面，供体的管理也在一个成熟的过程当中。

第二种状态我们叫做配方菌。配方菌就是我们找到其中的一个菌或者是几个菌的组合，可以对这个疾病治疗产生的作用。我们可以在体外对这些菌进行培养、发酵，最后把它们配成这个配方来进行疾病的治疗。

配方菌一个最大的好处就是能够摆脱供体的依赖，并且可以真正的实现工业级别的工业化、规模化的生产。但是它依赖大量的前期的菌株分离、功能筛选以及机制的研究。

另一方面就是怎么样来组合这些菌，或者拿到最好的配方，需要大量的计算和筛选的工作。

第三种，我们叫做人工改造菌，是通过合成生物学的方法将一些基因能够嵌套到底盘菌里边，通过底盘菌发挥这些基因的功能。

目前它们主要针对一些特定的适应症，比如说一些酶的缺乏，像苯丙酮尿症、高血氨症等等。那么相对来讲 ，它的这个适应症可能要更窄一些。

第四种，我们叫做代谢产物，包括跟菌相关的代谢产物和跟菌相关的表面抗原等等一系列的物质。

它的一个好处就是跟我们传统药物的形态更加的一致。当然它是来自于微生物的一些产物，所以它是有天然的属性。

这一种方法依赖的是对于这个微生物怎么样来进行疾病治疗的机制的研究，真正的找到那些分子机理，然后把这些分子成药。

那么这样的话，我们正好选了 4 家相对应的公司来讲刚刚提到的不同的药物种类。

在 FMT 领域，目前在国际上最有名的一家公司 Finch Therapeutics，他们依托的是现在全球范围内最大的粪菌银行，或者叫 Stool Bank 菌群库——OpenBiome 进行 FMT 的移植。

很好的一个消息就是，大概在一个多月前他们刚刚宣布了，他们的一款药物叫 CP101，也就是针对艰难梭菌感染的 FMT 药品，取得了积极显著的二期临床的效果。

目前我们也在跟 Finch 进行一系列的谈判，我们希望很快速的把这款药物能够引进到中国。

另一方面，他们依托于 FMT 获得的一系列的临床数据，也在采用机器学习和人工智能的方法来进行各种数据的采集和分析，希望能够去找到特定的一个菌株。那么这个是 FMT 的这个形态的药品。

Vedanta Biosciences 这家公司是从菌株出发，他们建了大概包含 8000 多株的一个菌株库，然后不断去筛选这些菌株的临床功能，主要集中在免疫方面，然后把它们做成配方。

目前他们针对像 IBD（炎症性肠病）、肿瘤的免疫治疗，有相关药品逐渐推到临床一期和二期的阶段。

Synlogic 就是通过人工合成的方法，或者是合成生物学的方法进行菌株的改造，然后进行疾病的治疗。

那么他们早期主要是针对像苯丙酮尿症或者高血氨症等等一系列的疾病来展开的。

Enterome 这家公司主要通过两个平台——Oncomimics 和 Endomimics，去寻找这个菌的代谢产物或者是菌的表面抗原。

或者模拟跟免疫相关的，比如说肿瘤的相关抗原或者是肿瘤特异性的新抗原——相似的这些分子拿来做成成药；或者是与人的激素具有相似性来调节我们的系统。

目前他们也是有一系列的药物在肿瘤方面，还有在一些炎症性的疾病方面在进行探索。

那么下面我们分享了一个表格，就是现在我们可以看到，FMT 的相对来讲走的更靠前沿，比如像 Finch、Seres，他们都有药物走到了二期和三期。可以预期在今年的晚些时候或者明年，应该会有第一款的 FMT 药物获得美国 FDA 的批准。

另外，像配方菌的一些产品逐渐的也走到了二期，代谢产物的这些产品也逐渐的走到了临床一期的一个阶段。

我们未知君目前是更专注在第 1 个、第 2 个和第 4 个方面，也就是说 FMT 的产品、配方菌的产品和代谢产物的产品里边进行一系列的研发。

整个行业的发展肯定得益于一个成熟的监管体系。

我们知道，目前美国应该是有最成熟的，也是最清晰的一个监管的路径。大概从 13 年开始，美国开始进行 FMT 以及其它 live biotherapeutics，也就是 LBP（活体生物药），就是活的微生物制剂的行业的一个监管。

到了 16 年就出台了第一版完整的，也是非常的详细的 guidance（指南）。这也是为什么美国有大量的公司现在已经进入到临床阶段或者到临床二期和三期，以及国际上的一系列公司也都会先去美国 FDA 做申报，包括我们也先是走 FDA 的一个道路。

另一方面，我们又做了一个国际上的整体的一个比较。我们搜取了美国、欧洲、加拿大，包括亚洲，以日本和韩国为代表，我们进行了整个监管路径的一个比较。

可以看到就是说，整个美国是从整个临床试验的 guidance、detailed guidance（细化的指南）以及把它作为药物监管的 guidance，有最全面的这么一个工作。

另外，我们可以看到就是，几乎像从欧洲、加拿大、日本、韩国等等都在跟美国进行学习。那么值得一提的是，在亚洲范围内，事实上韩国应该是走的最前沿的。

从中国的角度，我们肯定也会跟国际上的监管逐渐的接轨。而这个接轨其实是会帮助这个产业进行非常大的发展和蓬勃的进步。

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那么下面的话，我们想对这个行业未来发展方向的做一个展望，主要是从研发的技术的方向。

首先我们分享一个图，我们内部做了一个估算。

人的肠道里边有大概 500～1000 种的菌，其实不同的人之间还会有一些差异，如果我们做一个简化的模型，就以每个人都有一模一样的 1000 种菌为一个基础的模型，然后我们要去找到其中的哪些菌株的一个组合能够对疾病进行治疗。

这其实是一个排列组合性的问题，我们假设就是每一个组合通过体外的实验、动物的实验，大概的花费是我们现在目前对一个药物进行临床前试验的一个花费，也就是说包括体外的一些筛选、动物实验，需要的时间大概是 6 个月，需要的花费大概在几十万人民币的一个阶段。

如果我们仅仅是从里边找 5 个菌种的组合，也就是说从 1000 个菌里边去找哪 5 个菌是针对某个疾病的最优化的一个组合。那么它需要的时间已经是我们到目前为止宇宙诞生的时间的 300 倍，而且耗资将是我们 2019 年整个全球 GDP 的六七千倍左右。

因此，如果不去用到一些高通量的方法，不去用到一些人工智能或者生物信息的方法来简化或者是缩小我们的搜索范围的话，那么这将是一个不可完成的任务。

这也是为什么说微生物的制药或者微生态制药，我们觉得从第一天开始就是一个高通量筛选加生物信息技术或者人工智能技术的一个行业。

那么目前整个的微生态行业里边，其实是两种流派来解决这个问题，一个我们叫做 Bottom-up（自下而上），一个叫做 Top-Down（自上而下）。

那么 Bottom-up 就是这儿展示的一个流程，我们可能通过一些高通量的方法，不管从供体的粪便，或者从其他的一些地方，或者各种不同的样本去分离大量的菌株。

像 Vedanta 建一个大概 8000 多株的菌株库，然后在这个菌株库的基础之上通过一些高通量自动化的方法，进行功能的筛选，比如说针对免疫的、针对神经递质的，或者是针对其他一系列的我们已知或者说我们希望的功能的来进行筛选。

筛选之后，再通过生态学的方法建模，或者是通过机器学习的方法建模，去找到可能的最优配方，或者去预测可能最优的配方，然后把这些配方用到动物上进行一个功能的模拟，然后最后上到临床。

我们把这个方法论叫做 Bottom-up，因为它是从我们得到的单一的菌株出发，然后去找菌株的功能，然后进行一个组合。这是从菌株的下层往上来走的这么一个方法。

这个有很大的优点就是，我们做的都是已经得到的菌株，而且已经筛选了它的功能，有足够的数据去进行组合功能的一个预测。

当然它也存在一定的缺点，因为它受限于我们已有的这个菌株库，如果我们见不到的那些菌株，我们没有办法去进行预测。所以我们也不知道，我们手上的这个菌株库或者组合是否是一个最优的组合。

那么另一种是一种新兴的方法论，就是随着大量的 FMT 数据出现之后，像 Finch 这样的公司都开始在采用，或者是有大量的 FMT 数据的公司。

从 FMT 出发，我们通过肠道菌群移植的方法去改进，或者去整个的调节病人的肠道微生物生态，然后通过治疗前、治疗之后的基因组测序或者代谢组测序等等方法，通过机器学习的方法去找到底是哪些菌或者菌的组合，对这个疾病有治疗性的作用。

当我们找到这些可能的组合之后，再把这些菌株给分离出来进行体外的验证，然后进行动物的实验，最后推到临床。

这个方法的一个很大的好处就是，我们是真真正正的首先在人体上看到，是哪些菌或者是哪些菌的组合有很大的可能性在临床上产生了疾病治疗的效果。当然它也有存在一个缺点，就是说我们可能需要多次的迭代，有赖于算法的一个进步。

另一方面就是，我们也需要在我们看到这些菌，或者说它的基因出现的时候，我们要有方法能够把这些菌株给找到。因此这个过程相对会需要更长的时间。

那么在过去的两年多的时间，其实我们一直在思考，是不是 Bottom-up 和 Top-down 只能是两个不同的路径？我们也看到在过去的两三年、三四年的时间里边，大量的公司或者采用这种机器学习和数据驱动方法的公司，逐渐都在融合这两种方法。

就是 Bottom-up 结合 Top-down 的一个形式。

那么这里边最大的一个逻辑就是说，我们一方面去采集这些 FMT 所产生的数据去分析，通过肠道菌群的整体调节能够带来怎样的治疗效果。

同时，可以去分离这个供体的全部的菌株，通过培养组学的手段，或者去分离这些病人已经产生了良好的治疗效果之后的菌株。

在这个过程当中把两个步骤相融合起来的话，一方面我们能从计算上，更宏观的或者是更全面的去观察或者去指导，哪些菌的组合对疾病治疗有相关性的作用。

另一方面，从微观层面得到了一系列的菌，并且这些菌株都来源于有实际的临床效果，或者临床表现的这些样本，把它们分离出来，然后最后进行一个组合。

因此，这两个方法的组合能够极快的加速，也就是在我们刚刚看到那个指数级增长的曲线里边，能更快的去找到那个最优的空间，并且针对最优空间里边，去做大量的高通量的筛选，能够尽可能的得到最优菌株的配方组合来进行动物实验，最后上临床。

所以在这个过程当中，我们认为未来的微生态制药必将是IT加BT，或者说数据驱动加生物技术平台的一个融合。

那么我们针对刚刚讲的 Bottom-up 和 Top-down 两个融合的模式，我们认为 1 个临床前的研发平台必将会有 6 个大的模块。

那么左边的叫做 IT 的模块，我们必将要进行多组学的计算，所以我们要有好的 IT 的系统、好的 Pipeline（流程），能够不断的去处理这些多组学的数据。

其次要有好的算法，能够更快的、更精准地挖掘能够展示出来生物学逻辑的一些关键菌，它们是怎么样跟我们的疾病治疗产生的关联。

因为我们在处理的这个事是一个生物学逻辑的事情，所以我们需要有一个微生物的知识库平台，我们能够不断得到这些菌株的组合。

我们能够在计算的层面或者数据库、或者根据以往知识的层面，能够去了解它到底是什么样的机制，这些菌它有什么样的功能，它这样的功能跟疾病的治疗有什么样的作用。

这个是在整个的数据层面 Top-down 能够推测出来哪些菌或者菌的组合，有这个疾病治疗的作用。

那么往下我们就进入到了物理的世界，那就是更接近于 Bottom-up 的一个节奏。从培养组学的平台，我们要大量地分离出来在数据端看到的这些菌株，然后进行动物的实验，最后是推到临床。

我们需要有一个临床级别的或者满足 GMP、或者 CGMP 标准的生产平台。

那么未来微生态的企业，如果要成为一个平台化的发展，或者是需要更快的系统的能产生大量的这个 pipeline，或者大量的针对某些疾病的治疗的产品，必将是通过这 6 个模块的有机结合，或者互相的一个正反馈的迭代来产生越来越多的成果。

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最后的话就是我介绍一下深圳未知君生物科技有限公司，我们公司应该是国内第一家致力于将人工智能、大数据分析和生物工程技术相结合的一家公司。

我们公司成立于 2017 年的 11 月份，经过两年多的发展，建立起了自有的 AI 或者是生物信息的平台。

我们不断的整理公共数据集，也通过跟国内三甲医院的合作收集自有的 FMT 的数据。通过 Top-down 的方法不断的去推测或者不断的推演哪些菌或者菌的组合有疾病治疗的作用。

另一方面，我们也积极地打造 Bottom-up 筛菌方面的一系列的能力。

我们跟深圳先进技术研究院成立了微生态的联合实验室，主要致力于打造高通量的培养组学平台，建立自有的菌株库。

我们还在建国内自有的一个无菌动物的平台，希望无菌动物本身能够帮助到中国的科研企业，或者是说帮助到药企，更好地去进行动物模型的一个验证。

我们在这个过去的两年多、三年的时间，经过的一系列的探索，不管是技术上的、平台上的，还是监管路径上的探索，我们都很愿意分享给国内的同行。大家一起来推动这个行业的发展，推动整个的中国微生态制药的向前的发展。

并且我很相信，我们中国在微生态的这一次药物工业的革命里边，能够产生世界级的公司，并且能够走到国际的前列。

谢谢大家！

实录｜热心肠小伙伴们

审校｜617

编辑｜笑咲

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