2020年活菌疗法连连突破，会迎来关键拐点吗？

这是《肠道产业》第 489 篇文章

编者按：

在经历了十年的迟疑踌躇后，2020 年的 3 项临床试验的成功，激起了人们对通过操纵肠道微生物组进而有效治疗疾病的潜力的热情。

2020 年 5 月，Rebiotix 宣布 RBX2660 临床 3 期试验的初步结果；6 月，Finch Therapeutics 公布了治疗艰难梭菌感染的候选药物的 2 期临床阳性结果；8 月，Sere Therapeutics 公司报道称，治疗复发性艰难梭菌感染的 SER-109 候选药物 3 期临床试验达到了主要终点。

今天，我们共同回顾 2020 年微生物组行业的进展，并探讨这一行业的未来发展趋势。

    相信还是怀疑？

2020 年 8 月 10 日，Seres Therapeutics 公司报道称，其推出的旗舰产品，一种名为 SER-109 的粪菌纯化制剂，在 3 期临床试验中达到了主要终点。与安慰剂相比，SER-109 可降低复发性艰难梭菌感染的风险 30%以上。

去年，另外两家微生物组公司，也在这方面取得了一些成功。Rebiotix 及其母公司 Ferring Pharmaceuticals 在 5 月公布了粪菌移植产品 RBX2660 临床 3 期试验的初步数据，Finch Therapeutics 公司在 6 月公布了 2 期临床数据，二者的结果都显现出了统计学上显著的积极效果。

投资者们也已经注意到了这一点。在公告发布后的 24 小时内，Seres 公司的股价飙升了 460%。截止到今年 10 月份，该公司的市值已经超过了 25 亿美元。

在第二阶段的临床试验取得成功之后，Finch 公司在 C 轮融资中获得了高达 9000 万美元的资金。

通俗地讲，将活的微生物转化为药物或者开发出通过调节我们体内细菌的生物活性而起治疗作用的药物的想法正在一步步地成为现实。 

“这些临床结果让公众投资者对该领域充满了兴趣。” Vedanta Biosciences 的联合创始人兼首席执行官 Bernat Olle 表示。“但还缺乏大型制药公司。”他补充道。

这在很大程度上是正确的，但也不完全正确。 

默克公司（Merck and Co.）、吉利德（Gilead）、基因泰克（Genentech）和强生（Johnson & Johnson）等公司在过去的几年里，都在微生物组初创公司上下了重注。在过去 6 年中，武田公司与微生物疗法领域的众多公司都建立起了价值数亿美元的合作关系，包括 Finch、Enterome、Debiopharm 和 Nubiyota（表1）。

“我们非常专注，这的确是一笔金额巨大的投资，” 武田公司的胃肠道药物研发副总裁兼负责人 Gareth Hicks 说道，“但是到目前为止，我们所采取的方法也是具有选择性的。”

一些该领域的投资者认为，这一领域的潜力几乎是无限的。

Geoffrey von Maltzahn 是风险投资公司 Flagship Pionential 的普通合伙人，他曾合伙创立了多家微生物公司，包括 Seres 和 Kaleido Biosciences 等，但他也认为，大型制药公司目前仍对该领域持怀疑态度，因为他们对过去的临床试验仍存有疑虑，需要进一步验证微生物组与肠道外疾病的相关性。

然而，他也看到了一个独特机会——开发通过共同进化形成的、本质上非常适合用于人类的干预措施。“这些药物绝对会比一般的临床方案更加安全可靠，而且会比一般的临床方案的成功的概率更高，” von Maltzahn 说道，“如果是这样的话，这个领域，将会迅速的从每个人都怀疑，转变为绝大多数人都信服。”

表1. 2018-2020 年微生物组行业的部分合作。

    适应症范围的扩大

微生物组领域的第一波初创企业，包括 Seres 和 Vedanta 公司，创建于 2010 年，源起于学术和医学研究中取得的令人振奋的进步。

2007 年，美国政府启动了耗资 2.15 亿美元的人类微生物组项目，旨在利用先进的基因组测序技术，阐明居住在我们体内的那些复杂共生体的组成和功能。

这些研究为啮齿类动物进行微生物移植可能会影响一系列胃肠道、代谢、免疫等疾病的病程的实验奠定了基础。

Enterome 公司的首席科学官 Christophe Bonny 认为，从生理学角度来看，这是很有道理的。

“肠道是人体最大的内分泌器官，能产生 30 多种不同的激素……也是人体最重要的免疫器官，”他说道，“我们 70%以上的 T 细胞都在肠道中。这意味着肠道微生物与这个组织之间的相互作用，可能会影响到人体的一些关键功能，而且几乎可以肯定是，在整个人类历史进程中，它们已经进化到了如此重要的程度。”

von Maltzahn 说：“它们的生长情况，完全取决于我们。”有相当多的证据支持这一概念，例如，众所周知，肠道微生物会与免疫系统进行广泛的交流，以训练免疫系统去识别和应对那些真正的威胁，同时保留体内有益的微生物种类。

微生物组调节对人类有临床益处的最早证据，来自于对艰难梭菌感染的治疗。使用大剂量抗生素进行治疗会对肠道内的微生物组造成极大的破坏，从而导致这种病原体在肠道内扎根，进而产生消化困难和潜在的严重的长期健康问题。

在整个 21 世纪的前十年中，来自几个研究小组的结果都证明，将健康捐赠者粪便中含有的微生物移植到患者肠道内，可以重建肠道生态系统，进而降低感染复发的风险。如今，粪菌移植（FMT）已被认为是治疗这一适应症的有效方法，但坦率地讲，其应用受到了供体粪便和安全问题的限制。

基于此，许多公司最初将这一适应症作为一种风险相对较低的选择，来测试其干预措施的效果。

“微生物组在这种疾病中的作用，是显而易见的。”Olle 说道。SER-109 是第一个进入临床试验阶段的肠道微生物制剂，它包含了从健康供体粪便中精心分离出来的活细菌孢子。然而，2016 年二期试验的失败，却威胁到了 Seres 公司的生存。

“这给整个活生物疗法，也就是微生物界领域 ‘以菌作药’的蓝图和愿景，蒙上了一层阴影。” Microbiotica 的联合创始人兼首席执行官 Mike Romanos 说道。该公司于 2016 年从维康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）脱离出来。

但是 Seres 公司迅速恢复状态，将赌注押在了采用了改进的诊断标准并使用十倍高剂量的微生物制剂的三期临床试验上，并且取得了成功。

由于该公司正在申请美国食品和药物管理局（FDA）对其 SER-109 药物的批准，所以该微生物组疗法可能会很快进入临床。这一突破还可能会对预防高剂量抗生素治疗后出现的其他机会性感染，产生更广泛的影响。

9 月下旬，Vedanta 公司从生物医学高级研究与发展局（Biomedical Advanced Research and Development Authority，BARDA）获得 740 万美元的资金支持，这是一家专注于生物威胁的医疗应对措施的美国政府机构，未来共有 7690 万美元的潜在的资金投入，用于推进艰难梭菌 VE303 活菌疗法的开发。目前该开发方案正处于第二阶段（表 2）。

表 2. 2018-2020 年微生物组领域的部分融资。

另一个资本投入活跃的领域是炎症性肠病（IBD）——溃疡性结肠炎和克罗恩病是其两种主要形式，其特点是机体无法有效控制肠道内的免疫活动。

有令人信服的证据表明，肠道微生物组的紊乱在该类疾病的发生过程中，发挥着关键的作用。正常情况下可调控免疫系统的肠道共生菌的丢失，要么会引发炎症，要么会加剧炎症。因此，肠道微生物的恢复可以缓解免疫系统所带来的压力，从而使得 IBD 病情重新获得控制。

2015 年，Vedanta 与强生达成了一项合作协议，开发用于治疗 IBD 的特定活性微生物组合。3 年后，该公司获得了 1200 万美元阶段性付款，用于推进候选产品进入临床测试，目前该试验已进入第二阶段。现在，Vedanta 已经完全接管了该疗法开发方面的工作，而其合作伙伴强生则保留了该项目的特许权。 

在 2016 年成立后的仅仅 18 个月的时间里，基因泰克公司就找到了 Microbiotica 公司。基因泰克公司为其提供了高达 5.34 亿美元的资金，用以支持微生物生物标记物的探索和发现，而这些生物标记物可能会指导公司 IBD 疗法的应用，或者揭示出新的治疗途径。 

“他们一直在关注我们在桑格研究所所做的科学研究，并在等待公司的成立。” Romanos 说道。

武田制药公司的合作也主要集中在 IBD 疗法的开发上。作为被人们广泛使用的抗炎抗体药物 Entyvio（vedolizumab）的制造商，该公司在 IBD 领域有着强大的影响力，但 Hicks 指出，该领域中有很多极具竞争力的药物，而这些药物的临床效益相当。 

“我们不想制造出另一种具有类似活性水平但可能对另一个病人亚群稍微好一点的药物，” Hicks 说道，“我们的目的是想找到一些完全不同的东西。”

某些微生物可以唤醒而不是抑制免疫反应，这一特性可能有助于增强免疫肿瘤学（IO）的效力。

检查点抑制剂药物有助于刺激细胞毒性 CD8+ T 细胞对肿瘤组织发动更有攻击性的攻击。虽然这些治疗方案可以提供持久的缓解，但却对许多患者没有反应，因为这些患者的肿瘤部位缺乏足够的 CD8+ T 细胞。

根据科学联合创始人 Kenya Honda 在免疫学方面所做的一些工作，Vedanta 公司确定了一种细菌联合体，其可有效诱导 CD8+ T 细胞的活化。

这一联合体临床试验前期的工作，引起了检查点抑制剂药物 Opdivo 的制造商 Bristol Myers Squibb （BMS）的注意。

Olle 说道：“我们之间进行了一次合作，目前 BMS 基本上成为了 Vedanta 的股权投资者，他们为我们的研究提供药物。”这种微生物-药物组合，目前正在进行针对各种晚期癌症的第一阶段测试。

其他一些类似的合作（表1）也在进行中，例如默克公司目前正在与 4D Pharma 公司和 Evelo Biosciences 开展合作，以评估所选的微生物物种是否可以增强其检查点抑制剂 Keytruda （pembrolizumab）的效果。

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    微生物组治疗方法

微生物组的早期疗法是建立在 FMT 开创性工作的基础之上的，目前有几家公司正在商业化这种疗法的严格标准化和质量控制版本。

事实上，治疗艰难梭菌感染方面进展最快的三个临床项目，都是基于来自捐赠者粪便标本的产品。这一策略有着明显的优势，因为它在很大的程度上保留了完整的微生物生态系统，并且也印证了协同工作可以提供很好的临床效益。

“这些产品的确非常棒，我认为它们恢复了业界的信心，使他们相信这可能是我们的下一个主要产品。” Romanos 说道。不过他也指出粪便的制备工作，仍然存在着明显的不足。

他说：“这不是真正可扩展的，而且存在一定程度的风险。”来源于供体的材料，必须经过严格筛选，确定样本中不存在可能感染受体的病原体，包括 SARS-CoV-2，这些病原体可以在感染患者的粪便中检测到。

在今年的 3 月份，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了一项警告，称有两起与 FMT 有关的死亡事件与粪菌样品有关，这些样品被证实受到了致病性大肠杆菌的污染。

像 Seres 这样的公司，在清除病原体和污染物的同时，会采用严格的净化程序来分离出他们的目的物种。但许多其他人转而关注由人工挑选、实验确定的培养微生物联合体活疗法。Finch 的新项目已经转向了这个方向，这也正是 Vedanta 和 Microbiotica 公司所采用的策略。

这需要对健康和不健康个体的微生物组进行细致的比较，然后进行严格的计算分析，以确定与这两种状态相关的有临床意义的菌株特征，最后，再通过相关生物测定甄别出候选菌株的功能特征。

Romanos 指出，他公司的联合创始人在桑格研究所发现了大约 13000 种构成健康肠道微生物组的不同细菌，但是在当时缺乏大多数细菌基因组的详细数据。

他说：“我们现在可以从任何人身上分离出所有肠道细菌物种……然后得到所有细菌的基因组序列。”这些丰富的数据加速了与疾病相关的菌株的鉴定，以及随后对治疗有用的组合的设计和组装。

这一策略同时也吸引了监管机构的注意力，Olle 指出，FDA 愿意支持来自于捐赠者的微生物组的试验，这对于采用精心挑选的联合疗法来说是个好兆头。“FDA 并没有给制药公司设置任何阻碍该领域发展的障碍，”他说道，“而且我认为他们已经达成共识——这可能是一类相对安全的药物。”

但是从一种确定的菌种混合物中制造出一种稳定的药物，并非易事。而且随着所涉及的菌种数量的增加，其所面对的挑战的难度也越来越大。许多肠道微生物很难被体外培养，培养基的配方必须适应每种细菌物种的特殊需求。Vedanta 已经投入了相当多的时间和资源，并建立了自己的制造途径，以克服这些工作的复杂性。

Olle 说：“我们确切地知道我们的产品中有什么，我们可以通过一个真正可拓展的发酵过程来制造它，制造 10 升的产品和制造 2000 升的产品可使用相同的生产过程。” 

其他公司正在选择外包，而且已经有相当多的公司与合同研发生产组织（CDMO）开展大量的合作，以开发活微生物疗法，这包括龙沙（Lonza）和科汉森之间 1.01 亿美元合作伙伴关系，二者将在丹麦和瑞士建立生产设施。 

一些公司正在寻求一种更简单的替代方法，即从单一的微生物菌株中获得治疗效果。

例如，4D Pharma 公司正在进行 6 项以上的临床试验，这些试验涉及从 IBD、哮喘到 COVID-19 等适应症，每项试验都使用一种单一细菌制剂来进行免疫调节。这样的方案，大大简化了生产和配方过程，并成功吸引了一些投资者的兴趣。2019 年 10 月，4D 与默克公司签署了一项开发微生物疫苗的协议，这家初创公司有望产生 3.475 亿美元的净利润。

另一家专注于单菌制剂公司 Evelo Biosciences 在 2018 年的 5 月份首次公开募股（IPO），筹集了 8500 万美元的资金。

但该领域的其他人士却对这种治疗方案持怀疑态度，因为它可能无法带来多个物种协同作用的效果。“至少到今天为止，这是我们还没有选择合作的一个方向，”Hicks 说道，“我们只是想……如果你的药片可以有四种作用机制，而不是一种，那么为什么不采用这种方案呢?”

Enterome 公司，以及 Kaleido Biosciences 和 Second Genome 等几家公司，目前正在寻求一种完全不同的方法，他们所关注的重点是微生物所产生的生物活性分子，而不是微生物本身。

“我们已经获得了超过 2000 万个肠道微生物物种的完整基因序列，” Enterome 公司的首席科学官 Bonny 说道，“这对我来说，有点像进入了亚马逊雨林中，采摘树叶和其他东西，并试图找到可以制成药物的东西。” 目前，该公司研究的重点是肠道中产生的分子，因此，根据定义，这些分子显然适合用于人类。

该公司已经确定了一种可以治疗克罗恩病的细菌信号通路，并且最近正在与武田制药公司合作，以将一种有前景的候选药物推进到第二阶段的试验中。其他几个有希望的候选药物也在前期准备之中，包括可以刺激抗肿瘤免疫反应或抑制有害炎症的分子。

在过去的两年里，该公司已经获得了超过 9000 万美元的风险投资，目前正与 BMS 等公司开展合作，这些投资公司希望能够利用 Enterome 公司的庞大而独特的微生物衍生候选药物库。

Bonny 强调，像 Enterome 这样的发现过程天然地适合现有的药物筛选和开发程序。但是，就像单一物种的干预一样，它是否能够提供多物种联合作用疗法所带来的广度和持久性，还有待观察。 

由于许多候选药物目前正在 IBD 和 IO 等复杂临床环境中进行测试，人们对该领域获得重要的成功，从而获得制药行业的大力支持方面，寄予了厚望。如果这些试验能够证明，通过肠道微生物可以获得临床效果的想法是正确的，那么各种神经系统、自身免疫性疾病和其他适应症等等，都可能被纳入考虑。

Von Maltzahn 乐观地认为，该行业可能正处于拐点的边缘。“在不远的将来，我们面前会出现数量巨大的微生物组疗法，” 他说道，“在该领域，生物学研究如此重要，所以我们认为，在这个领域将会涌现出多家像基因泰克这样的公司。”

原文链接：https://www.nature.com/articles/d43747-020-01178-x

作者｜Michael Eisenstein

编译｜朱国利

审校｜617

编辑｜笑咲

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