精准时代到来，胃癌靶向疗法不断突破

这是《肠道产业》第 661 篇文章

编者按

十年前，基因检测可能对于癌症患者而言还是一个有些陌生的词，然而如今，基因检测已经成为了与病理检查几乎同等重要的检查手段。根据基因检测，医生可以给出更加有效的治疗方案，使用与患者突变所匹配的靶向药物。

今天，我们共同关注胃癌及其靶向疗法。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。

胃癌与基因测序技术

2010 年，当医生在给 Bill Crismon 诊断食管胃结合部癌时，取了他的组织样本，进行了一项新型的胃肠道肿瘤基因检测。该试验旨在检测他的肿瘤，是否存在导致 HER2 蛋白过度表达的基因异常，HER2 是一种促进癌症发展和扩散的蛋白。

第一个抑制 HER2 蛋白的药物 Herceptin（曲妥珠单抗），最初于 1998 年被批准用于治疗 HER2 阳性乳腺癌。2010 年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准将其用于转移性胃癌和食管胃结合部癌（Crismon 所患的癌症）中，因为有研究表明，HER2 基因突变也可能发生在胃癌中。

Crismon 在家附近的诊所接受治疗。在他的样本中，检测到了 HER2 阳性，此时他的癌症已经扩散到肝脏和肺脏了。

利用氟尿嘧啶和顺铂，他进行了 7 个周期的化疗。他还接受了食管肿瘤的切除，以及肝脏左叶的切除，随后又进行了 6 个周期的化疗，以及肺部病变的电穿孔治疗。整个过程中，他还每 3 周接受一次 Herceptin 治疗。

现年 66 岁的 Crismon 是一位已退休的医疗人员，在 2012 年，医生宣布他的癌症已经痊愈。但他仍每 3 周接受一次 Herceptin 治疗，以预防癌症复发，可喜的是，他已不需要其他的治疗了。

Crismon 说，最初医生给出的预后是 6-9 个月，然而，最终癌症却痊愈了，这是一个了不起的转折。他说：“我做梦也没想到，八年后我还能坐在这里谈论这件事。我非常感谢癌症的研究进展。我是这些进展的受益人之一。”

近十几年来，基因测序技术的进步，产生了大量关于导致胃癌的遗传数据。一些与癌症相关的基因，会造成体细胞突变，或导致癌细胞的改变，比如 HER2 基因。

在其他情况下，基因突变以家系的形式传递，这些突变从出生时就存在，并通过家族遗传的方式遗传下来，从而增加胃癌的风险。随着对这些遗传异常的认识迅速增长，基因检测正成为诊断癌症的常规手段。如果在诊断过程中，没有进行基因检测，患者也可以要求。

芝加哥大学胃肠道肿瘤学项目主任 Daniel Catenacci 医学博士说：“现在我们可以在诊断时，对肿瘤组织和血液进行广谱基因检测，这给我们提供了需要预先了解的信息，以更好地规划治疗方案。”

他说，“随着患者癌症的进展，我们也在努力地进行重复检测”，因为随着时间的推移，患者可能会出现不同的遗传变异，而这些变异可以通过靶向疗法来解决。

标准疗法的扩展

胃癌起始于胃，胃位于食管的正下方，食管是一根由咽喉向下的管道。几乎所有胃癌都是腺癌，它们是从胃最内层的细胞发展而来的。据美国癌症协会介绍，其他类型的胃癌，包括淋巴瘤、胃肠道间质瘤和类癌瘤。食管胃结合部癌症，互不相同但又有联系，特别是在晚期，它们可能都会采用类似的晚期胃癌的治疗。

标准治疗方法，包括手术、化疗和放疗、靶向治疗（比如 Crismon 接受的 Herceptin 治疗）以及免疫治疗，这些疗法都可以辅助治疗晚期疾病。

据美国癌症协会统计，约有五分之一的胃癌患者存在 HER2 阳性，而 Herceptin 则在这些肿瘤的治疗中，发挥了重要作用。然而，许多 HER2 阳性的胃癌患者，要么对药物没有反应，要么随着时间的推移，停止反应和进展。

提高 Herceptin 疗效的一个思路，是将其与检查点抑制剂（一种提高免疫系统识别和攻击癌症能力的药物）相结合。

2019 年 1 月，在美国临床肿瘤学会胃肠道癌症研讨会上，纽约市纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员，介绍了一项正在进行的研究结果，该研究将化疗和 Herceptin 与免疫疗法 Keytruda（pembrolizumab）相结合，应用于未经治疗的转移性疾病患者身上。Keytruda 是一种检查点抑制剂，可干扰 PD-1 蛋白的活性。

研究人员报告称，32 例可评估的患者均未出现疾病进展，对药物方案的总体应答率（疾病负担减轻至预先指定的量的患者比例）为 87%。这种应答水平“是前所未有的”，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的胃肠道癌症服务部主任 Yelena Janjigian 医学博士表示。

“到目前为止，从数据上来看，这种疗法确实很有希望。我们有 3 例患者对该疗法出现了完全应答，”这意味着他们的肿瘤消失了。目前，这种联合疗法正在进行 3 期试验，它当然也有副作用，包括贫血和腹泻，但大多数患者并没有出现很严重的副作用。

现在，新一代靶向 HER2 的药物正在临床试验中，其中一些药物显示出了前景。

2018 年 1 月，由 Catenacci 领导的研究团队，报道了与免疫疗法 Keytruda 共同试验的实验药物 margetuximab 的早期试验结果，令人鼓舞。Margetuximab 是一种既能靶向 HER2，又能高效激活杀伤肿瘤的免疫细胞的工程化抗体。

Catenacci 说，在那些表达高水平 HER2 蛋白和 PD-L1（一种生物标志物，表明患者可能对靶向 PD-1 的检查点抑制剂有应答）升高的胃癌患者中，这种应答效果甚至更好，有些患者甚至没有任何疾病迹象。

Catenacci 说，在 HER2 和 PD-L1 均呈阳性的患者中，“我们发现 50-60%的高应答率，并且持久性很好。”他说，这一点很引人注目，因为 HER2 阳性患者的一线标准疗法应答率相似，而二线化疗应答率仅为 25-30%。他补充道，以往的研究显示，单用免疫疗法 Keytruda，在胃癌中约有 10%的应答率。

“我们的想法是，如果能用 margetuximab 靶向 HER2，并与 Keytruda 一起在肿瘤环境中招募免疫细胞，这将是一个双重打击——最好的协同治疗肿瘤的方法。这基本上就是我们看到的。”他如是说。

2020 年 10 月，再鼎医药宣布完成了全球 2/3 期研究 MAHOGANY 大中华区首位患者给药，该研究旨在评估 margetuximab 联合免疫检查点抑制剂，联合或不联合化疗，用于一线治疗 HER2 阳性胃癌和胃食管结合部癌患者。

导致肿瘤的突变

其他被研究为潜在胃癌药物靶点的肿瘤突变，包括 EGFR、FGFR2 和 MET。Catenacci 说，迄今为止的结果，参差不齐，最佳应答率在 20%以下。

但许多临床试验，都正在测试各种靶向疗法和免疫治疗药物的组合，他相信所有胃癌患者都能从基因检测中获益。他说：“我相信，未来的趋势是，我们将对每个患者的肿瘤及其正常 DNA 进行测序。这将有助于我们真正确定肿瘤本身发生了什么，以及哪些是可遗传的。”

同样的测序结果，也可以判断一个患者的胃癌，是否存在高水平的微卫星不稳定性（MSI），也就是所谓的错配修复缺陷。MSI 高的癌细胞，无法修复自身的 DNA，因此平均而言，与典型癌细胞中有 70 个突变相比，MSI 高的癌细胞中，约有 1700 个突变。

这也使得 MSI 高的癌细胞，特别容易受到像 Keytruda 这样的检查点抑制药物的破坏。

单独的检测，可以检测肿瘤突变负荷（TMB），或者检测癌细胞中存在的突变数目。Janjigian 认为，一些癌症患者的 MSI 水平不高，仍可能有较高的 TMB，因此，这些患者可能是检查点抑制剂的良好候选患者。

她说：“一些 TMB 高的患者，对免疫疗法的应答非常好。我们可以通过高通量下一代基因测试来计算 TMB。这就是优势所在——在一次测试中，你可以得到多个答案。”

一些遗传性突变，也在胃癌中发挥作用。CDH1 基因突变可在家族中遗传，并且已知会导致遗传性弥漫性胃癌（HDGC）的一种亚型。CDH1 基因表达可产生 E-钙粘蛋白，该蛋白对维持胃上皮细胞的健康至关重要。

而 CDH1 基因突变会阻碍 E-钙粘蛋白的产生，从而促进 HDGC 的形成，这种疾病在年轻人中高发。CHD1 突变的患者，患乳腺癌小叶亚型的风险也较高。

目前还没有专门针对这种遗传性胃癌的治疗方法，但对患者进行 CDH1 突变的新型诊断尤为重要，因为这有助于预防家族成员的癌症。

据美国国立卫生研究院的统计，在全球每年确诊的 90 万例胃癌中，HDGC 约占 1%。如果在胃癌发生前就能发现 CDH1 的突变，那么携带者就可选择将胃切除，以防止癌症的发展。

家族谱系的了解

已知在其他癌症中起作用的遗传突变，也可能增加胃癌的风险。例如，长期以来科学家都认为，BRCA1 和 BRCA2 基因的突变，与乳腺癌和卵巢癌有关，但最近的一篇医学文献综述发现，BRCA2 基因突变的携带者，患胃癌的风险是普通人的两倍，而 BRCA1 基因突变的携带者，患胃癌的风险是普通人的四倍。

还有林奇综合征，这是一组与结直肠癌关系最为密切的可遗传基因突变。最近发现，林奇综合征还增加了其他癌症的风险，包括胃癌和子宫癌，研究人员发现 MSI 高的肿瘤，与遗传性癌症综合征的存在，有着密切的联系。

2018 年发表于《临床肿瘤学杂志》上的研究发现，在 15000 多例患者中，16%的 MSI 高的肿瘤患者，同时患有林奇综合征，其中一半患者存在非结直肠癌，包括胃癌。

纽约长老会和威尔康奈尔医学中心胃肠肿瘤项目和高级消化护理中心主任 Manish Shah 医学博士说：“如果家族史中有林奇综合征，那么若是胃癌患者，绝对应该进行检查。”他说，对疾病的遗传基础了解得越多，肿瘤学家就越容易确定患者的最佳治疗方案，同时也会建议亲属是否应该进行基因检测。

随着肿瘤学界对可能影响胃癌的突变基因有了更多的了解，药物研发人员正在想出针对这些异常的方法。Shah 是一项新试验的研究人员之一，该试验旨在研发针对 MSI 高的肿瘤患者（包括胃癌患者）的治疗性疫苗。这种疫苗 NOUS-209，是由最常见的 MSI 高突变产生的小蛋白制成的。

Shah 说：“这种疫苗可以训练患者的免疫系统，来对抗这些常见突变的发生。这是一项非常令人兴奋的研究，因为这种疫苗也可能预防那些因错配修复状态而产生的癌症。”

Shah 说，他乐观地认为，这些以突变为中心的研究，将促进对胃癌更有效、更具针对性的治疗方法的探索。Shah 说：“我们已经进行了大量的研究，我们将继续寻找能够改变局面的药物。我确信。”

原文链接：

https://www.curetoday.com/view/settling-the-stomach-emerging-treatments-for-gastric-cancer

作者｜Arlene Weintraub

编译｜Jessica

审校｜617

编辑｜笑咲

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