6文聚焦"肠脑"：机制更清，应用愈近 | 热心肠日报

今天是第1855期日报。

Nature子刊：脑肠轴新发现——胆汁酸与TGR5互作控制食欲

Nature Metabolism[IF:N/A]

① 响应生理性进食，餐后胆汁酸（BA）到达下丘脑，通过膜受体TGR5激活控制饱腹感的负反馈回路，抑制食欲；② BA混合物或TGR5激动剂INT-777（口服给药或脑室注射）造成小鼠厌食；③ 全身性或选择性删除刺鼠相关蛋白/神经肽Y（AgRP/NPY）神经元特异性TGR5，消除小鼠饱腹感，增加进食；④ 瞬时激活TGR5，造成小鼠开胃肽表达、分泌减少；⑤ TGR5对饱腹感的调控是通过Rho–ROCK–肌动蛋白重塑途径的激活来减少AgRP/NPY释放，不影响神经元数量。

Central anorexigenic actions of bile acids are mediated by TGR5
05-24, doi: 10.1038/s42255-021-00398-4

【主编评语】胆汁酸（BA）可到达脑部，但人们对其在中枢神经系统中的生理作用却知之甚少。Nature Metabolism发表的这篇文章发现，在生理性进食的影响下，BA到达下丘脑，特异性激活AgRP/NPY神经元膜受体TGR5的表达，进而调控小鼠食欲。这一发现给肥胖治疗提供了新思路。（@solo）

Nature子刊：富含ω-6的饮食如何“促痛”？

Nature Metabolism[IF:N/A]

① 高ω-6 PUFA（LA和AA）饮食（H6D）可诱导小鼠对的疼痛超敏反应，伴随周围神经病变样神经损伤；② H6D可加重炎症性和神经性疼痛模型小鼠的触摸痛，且糖尿病神经病变患者的皮肤LA水平与疼痛指标相关；③ 机制上，H6D使ω-6 PUFA在腰椎背根神经节和皮肤中积累，并通过升高磷脂酶（PLA）2的活性来促进这些脂肪酸的释放，从而引起由其氧化生成的促痛介质所介导的疼痛；④ PLA2G7抑制剂或富含ω-3 PUFA的饮食，可减轻H6D引起的疼痛和神经病理。

Elevated dietary ω-6 polyunsaturated fatty acids induce reversible peripheral nerve dysfunction that exacerbates comorbid pain conditions
06-17, doi: 10.1038/s42255-021-00410-x

【主编评语】慢性疼痛等神经病变是糖尿病患者的常见慢性并发症之一，但在没有糖尿病的肥胖患者中也可发生。Nature Metabolism近期发表的研究表明，富含ω-6多不饱和脂肪酸（PUFA）（包括亚油酸LA和花生四烯酸AA）的饮食可引发小鼠周围神经病变，是慢性疼痛的风险因素，而富含ω-3 PUFA的饮食可以逆转这种影响。这些发现有助于阐释神经病变在食源性肥胖人群中的高发病率，并为预防和治疗这种代谢和神经系统疾病提供了新思路。（@mildbreeze）

物质使用障碍：应更多研究肠道菌群的作用（综述）

Pharmacological Reviews[IF:17.395]

① 此前研究揭示了特定抗生素、丁酸钠和高脂饮食对调节物质使用障碍（SUD）奖赏效应的神经机制；② β-内酰胺类抗生素通过增加GLT-1表达来保护神经，丁酸钠通过抑制HDAC防止SUD相关表观遗传改变，而高脂饮食通过激活中枢奖赏回路来影响SUD；③ 但这些因素也会影响肠道菌群，可能在调节SUD中有重要作用，而成瘾物质也可导致肠道菌群的明显改变；④ 因此在研究SUD及其疗法时，应考虑成瘾物质和干预方法对肠道菌群的影响以及SUD与菌群的互作。

Evidence for Modulation of Substance Use Disorders by the Gut Microbiome: Hidden in Plain Sight
02-20, doi: 10.1124/pharmrev.120.000144

【主编评语】大脑和肠道菌群的潜在互作可能参与了对物质滥用（SUD）奖赏效应的调节，Pharmacological Reviews近期发表的综述回顾了SUD相关研究，指出肠道菌群在SUD中的潜在作用在目前的研究中还存在极大的知识空白。（@mildbreeze）

肠-脑界面如何影响胃肠道癌症？（综述）

Journal of Clinical Investigation[IF:11.864]

① 肠脑轴可通过神经生长因子、神经递质、胆汁酸等交互方式调控胃肠道（GI）癌症的进展，这些复杂的互作可为治疗提供靶点；② GI癌症微环境发生显著变化，如免疫细胞、肠道菌群等，参与调控癌细胞和神经网络的互作；③ 不同GI癌症间存在共通和独特的癌症-神经系统互作；④ 技术限制和质量控制薄弱是研究GI癌症中肠-脑互作的主要障碍；⑤ 肿瘤调节神经胶质网络的促癌机制等领域仍需探索，高分辨率光学成像、单细胞测序等先进技术可助力脑肠轴研究。

Exploiting unique features of the gut-brain interface to combat gastrointestinal cancer
05-17, doi: 10.1172/JCI143776

【主编评语】胃肠道癌症中，癌症与神经系统的相互作用可影响癌症进展，Journal of Clinical Investigation近期发表的综述对相关研究进展进行了回顾总结，推荐专业人士关注。（@mildbreeze）

“童年不幸”可引起不良肠-脑轴变化

Neurobiology of Stress[IF:7.197]

① 纳入128名健康成年人，通过问卷评估受试者的ELA史及当前的压力、抑郁与焦虑状态；② ELA史与肠道菌群的α-多样性及组成无显著关联；③ ELA史与4种肠道中的谷氨酸通路代谢产物（5-oxoproline、苹果酸盐、尿酸盐、谷氨酸-γ-甲酯）相关，并与主要感觉运动网络、突显网络及中央执行网络中的功能性脑连接变化相关；④ 上述代谢产物、功能性脑连接与知觉压力、焦虑及抑郁评分相关；⑤ ELA史与当前的压力、抑郁及焦虑状态相关。

Early life adversity predicts brain-gut alterations associated with increased stress and mood
05-25, doi: 10.1016/j.ynstr.2021.100348

【主编评语】多种疾病状态与肠-脑轴的变化相关，但生命早期逆境（ELA）如何通过肠-脑轴影响发育及成年时期的健康尚未明确。Neurobiology of Stress上发表的一项最新研究，在128名健康成年人中发现，ELA史与特定的肠道代谢产物及功能性脑连接的变化相关，后两者则与压力、焦虑及抑郁评分相关。同时，ELA史与受试者当前的压力、焦虑及抑郁症状相关。该研究结果提示，ELA可能导致压力、焦虑及抑郁相关的菌群-肠-脑轴变化。（@aluba）

肠道菌群促进阿尔茨海默病吗？看遗传背景

Brain Behavior and Immunity[IF:6.633]

① 3月龄AD小鼠（APP SWE/PS1 ΔE9小鼠模型）喂食抗生素2周，形成接近无菌的状态后，持续7天移植16月龄AD小鼠的粪菌；② 16月龄AD小鼠的粪菌可成功定殖于3月龄AD小鼠的肠道内，并导致后者脑组织中的Aβ斑块显著增加；③ 粪菌移植后，Aβ斑块附近的星形胶质细胞（而非小神经胶质细胞）激活受到显著抑制，星形胶质细胞作为斑块吞噬细胞，在Aβ清除中发挥重要作用；④ 将16月龄AD小鼠的粪菌移植给野生型小鼠，后者脑组织中未检测到Aβ斑块。

Exploring the microbiota-Alzheimer's Disease linkage using short-term antibiotic treatment followed by fecal microbiota transplantation
06-07, doi: 10.1016/j.bbi.2021.06.003

【主编评语】肠道菌群与阿尔茨海默病（AD）的β-淀粉样蛋白（Aβ）病理发展相关。Brain Behavior and Immunity上发表的一项最新研究，发现将老龄（16月龄）AD小鼠模型的粪菌移植给年轻（3月龄）AD小鼠模型后，可促进后者的Aβ斑块形成，但粪菌移植对野生型小鼠无影响。该研究结果提示，虽然肠道菌群的变化自身无法单独诱导Aβ形成，但可在AD遗传背景下促进AD的进展。（@aluba）

Nature子刊：宏基因组中挖掘原核基因组的分析流程

Nature Protocols[IF:10.419]

① 从鸟枪法宏基因组序列数据中恢复基因组可以对菌群中单个物种或菌株进行详细分类和功能表征,恢复这些宏基因组组装的基因组 (MAG) 涉及以下步骤；② 去除低质量碱基以及接头和宿主序列,组装重叠序列以创建更长的连续片段；③ 根据序列组成和丰度对这些片段进行聚类,序列簇或箱经过多轮质量评估和提纯以产生MAG；④ MAG 去冗余以选择代表,对每个 MAG 进行物种分类,评估已恢复的多样性比例；⑤ 得到的基因组草图可以提供有关未培养生物的宝贵线索。

Recovering prokaryotic genomes from host-associated, short-read shotgun metagenomic sequencing data
04-16, doi: 10.1038/s41596-021-00508-2

【主编评语】在本方法中，作者使用 Almeida 等人探索的宏基因组数据集的一个子集展示了从宿主相关的短读长鸟枪宏基因组测序数据中恢复原核基因组的流程。作者简要讨论了这些方法如何应用于其对人类皮肤菌群的研究。本方法的重点主要是工具的具体应用，而不是讨论工具的所有可能的输入和输出。在故障排除部分，作者还讨论了可能出现的部分问题，但作者预计其他问题可以在与每个工具关联的 GitHub 问题部分中解决，或者如果适用，在与此方法关联的 GitHub (https://github.com/Finn-Lab/MAG_Snakemake_wf ）。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）

Nature子刊：体外模拟粪菌发酵法

Nature Protocols[IF:10.419]

① 本方法是一种分批（batch）发酵方案，主要包括粪菌收集、仪器/设备/试剂准备、消化样品的准备、发酵液准备、发酵过程、取样以及测定等步骤；② 本方案采用的是主要添加酪蛋白的贫养型（oligotrophic）培养基，以及一种高浓度（32%）粪菌液，并且按照20%的接种量接种，一般发酵时长20h；③ 本方案主要用于研究食物的降解，天然产物的菌群代谢以及菌群的结构和功能，前期实验表明该方案具有良好的可重复性；④ 此方案与体内真实环境差距较大。

An in vitro batch fermentation protocol for studying the contribution of food to gut microbiota composition and functionality
06-04, doi: 10.1038/s41596-021-00537-x

【主编评语】2019年Nature protocol 针对上消化道的体外模拟进行了详细阐述https://www.mr-gut.cn/daily/show/1281327598。本文在此基础上，对体外粪菌发酵的分批发酵方案进行了详细阐述，给相关研究人员提供了重要参考价值。（@兵兵）

Nature子刊：设计产丁酸的合成肠道菌群

Nature Communications[IF:12.121]

① 开发一种模型引导的方法，设计能产生特定丁酸浓度的合成人类肠道菌群；② 对能影响微生物生长和丁酸生成的微生物互作进行量化分析，发现产丁酸菌的丰度以及影响细菌代谢活动的细菌间互作，都能影响群落的丁酸产量；③ 采用该模型对不同的设计合成群落（最多基于25种常见产丁酸菌）进行探索，可预测各种物种丰富度下的群落组装和丁酸生成情况；④ 揭示了高物种丰富度以及硫化氢、环境pH和细菌间资源竞争等关键因素对群落丁酸生成的影响。

Design of synthetic human gut microbiome assembly and butyrate production
05-31, doi: 10.1038/s41467-021-22938-y

【主编评语】合成微生物组对于研究菌群功能和互作的规律有重要价值，也可作为一种潜在的菌群干预手段。Nature Communications近期发表的一项研究，开发了一种模型引导的方法，可预测不同的合成人类肠道群落的产丁酸能力，并揭示了影响群落丁酸产量的多种生态学因素。（@mildbreeze）

感谢本期日报的创作者：orchid，this little piggy，DMG-Quasimodo，徐硕，aluba，刘永鑫-中科院-宏基因组，兵兵，mildbreeze

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