从帕金森、痴呆到渐冻症，都是祸起萧“肠”？
这是《肠道产业》第 742 篇文章
编者按
脑-肠轴已经成为微生物组研究领域的热点之一。越来越多的研究揭示了肠道菌群与神经退行性疾病间的关联。那么究竟哪些神经退行性疾病与肠道菌群之间存在关联？微生物疗法有可能治愈这些神经疾病吗？
今天我们共同关注肠道菌群与神经退行性疾病。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。
肠道菌群与神经退行性疾病
在我们的肠道内有一个由数万亿微生物组成的微小生态系统。这些微生物会影响消化、免疫系统，甚至大脑功能。
现在，科学家们已经开始在研究肠道菌群在精神和神经疾病中的潜在作用，包括阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病。如果我们能够证明肠道微生物确实对这些疾病存在影响，那么可能会揭示这些疾病的发病原理，并找到新的诊断和治疗靶点。
神经退行性疾病会逐渐损害和杀死神经细胞，导致精神和/或运动功能产生问题。在过去的 30 年里，随着世界人口老龄化的加剧，这些疾病变得越来越普遍，然而却没有治愈方法，就连有效的治疗方法也很少。阿尔茨海默病和帕金森病是最普遍的两种神经疾病，影响着全球数百万人。
这些疾病是由遗传、环境、年龄和生活方式等因素共同导致的，但在大多数情况下，医生无法确定具体的病因。鉴于大脑与肠道相连，科学家们越来越多地开始探究肠道微生物可能发挥的作用。
这类研究大部分都集中在与胃肠问题相关的帕金森病上。但肠道菌群与其他神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（也被称为老年痴呆）和肌萎缩侧索硬化症（也被称为渐冻症，ALS）之间的初步联系也正在浮出水面。
细菌占我们肠道微生物的绝大部分，它们可以与神经系统直接或间接地进行交流，而神经系统控制着精神功能、运动、感官和呼吸等过程。
通过一种被称为肠-脑轴的双向连接，我们的肠道菌群可以通过神经和化学途径与大脑联系。例如，肠道细菌可以合成神经递质、大脑的分子信使以及其他化学物质。当这些分子被肠壁吸收并进入血液时，它们就能进入大脑。
这些细菌也会与免疫细胞发生相互作用，然后免疫细胞可能会通过免疫细胞信号通路间接影响大脑，或者在神经退行性疾病晚期直接影响大脑——在疾病晚期，免疫细胞可能会通受损的血管从血液渗透到大脑。
肠道细菌在神经退行性疾病中的作用仍然是一个新兴的研究领域。埃默里大学生理学助理教授 Timothy Sampson 说：“有一些合理的猜测。”
波尔多大学的神经免疫学家 Jan Bieter Konsman 说：“这仍然是一个相对年轻的领域，所以有很多未知数。”直到最近，对肠道菌群和神经退行性疾病的研究还仅限于比较患者与健康人的微生物群落。大多数研究并没有深入探究这些生态系统内的运作。
悉尼大学微生物学研究员 Maureen O'malley 说：“你必须分解这个微生物群落，才能理解这些相互作用。”
帕金森病与肠菌
不过，在过去的五年里，研究人员的研究越来越深入，新研究正在逐步揭开这些相互作用，找到哪些特定的微生物和分子可能与疾病有关。
尤其是帕金森病，已经引起了对肠-脑轴感兴趣的研究人员的注意。在帕金森患者中，胃肠道问题（比如便秘）通常比与运动相关的疾病特征症状早出现数年。
谢菲尔德哈勒姆大学认知神经科学副教授 Lynne Barker 说：“James Parkinson 被诊断为‘震颤性麻痹’，后来发展为帕金森病，最初的主要特征之一就是顽固的便秘。”可以说，帕金森病与肠道有关的事实已经不是什么秘密了。
科学家们通过检测粪便样本中的细菌基因，来推测肠道的细菌组成。这些研究表明，帕金森病患者的肠道菌群与未患帕金森病的人不同。这些差异的产生与影响肠道菌群组成的其他因素（例如饮食）无关。
“但这存在一个鸡与蛋的问题，”Sampson 说，“是疾病导致了肠道菌群的变化，还是肠道菌群的变化影响了疾病？”
在一项小型的初步研究中，梅奥诊所（Mayo Clinic）的医学和生理学教授以及微生物组项目的联合主任 Purna Kashyap 和他的团队使用了帕金森病的小鼠模型，结果表明，与运动相关的症状出现的前提是存在肠道细菌。换言之，在无菌小鼠中，即体内或身上没有任何细菌、真菌或病毒的小鼠上，运动问题不会发生。
对大鼠和小鼠的研究也表明，肠道细菌大肠杆菌产生的蛋白质与帕金森病患者大脑中形成的 α-突触核蛋白团块相似。Sampson 表示，在经过基因编辑过度表达 α-突触核蛋白的小鼠中，肠道中的这种细菌蛋白会加剧小鼠大脑中的α-突触核蛋白聚集和运动症状。
O'Malley 提醒说，虽然这些动物实验比早期的研究更深入，但对于它们的解释应该谨慎，因为动物研究往往无法在人类身上复制。但是，她说：“我认为你仍然可以得到一些具有启发性的发现，这样你就可以建立一个更好的模型，了解发生了什么。”
其他神经退行性疾病
最近，一些研究小组已经开始寻找其他神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）与肠道菌群紊乱间的关系。在阿尔茨海默病患者中，被称为 β-淀粉样蛋白斑块的蛋白质团块破坏了脑细胞功能。阿尔茨海默病的小鼠模型也表明了在这一过程中，肠道微生物发挥了作用。
威斯康星大学麦迪逊分校的医学教授 Barbara Bendlin 说：“如果你让这些小鼠保持无菌状态，它们就不会产生那么多淀粉样斑块。这确实表明，在某种程度上，微生物和阿尔茨海默病病理的发展之间存在联系。”
Bendlin 和她的团队还通过粪便样本，研究了阿尔茨海默病患者的肠道菌群。在一项对 25 名阿尔茨海默病患者和 25 名非阿尔茨海默病患者的小型研究中，他们发现阿尔茨海默病患者的细菌多样性较低，某些细菌的数量也不同。他们还分析了参与者大脑和脊髓周围的脑脊液，以寻找与阿尔茨海默病相关的生物标志物和肠道菌群之间的关系。
Bendlin 说：“我们发现肠道菌群和这些脑脊液生物标志物之间存在联系，甚至在那些无症状的个体中也是如此。这表明，甚至在人们患上阿尔茨海默病之前，肠道与大脑病理之间可能就已经存在某种联系。”
科学家们也开始探索肠道细菌和 ALS 之间的联系，ALS 是一种为肌肉提供动力的神经元逐渐死亡的疾病。在一项 ALS 小鼠模型的研究中，斯坦福大学医学院神经学系研究肠-脑轴的博士后 Eran Blacher 和他的团队研究发现，肠道菌群的变化先于 ALS 症状出现。Blacher 说，这表明这些变化可能与疾病有关。
研究人员还发现，某些肠道细菌产生的分子会改变老鼠的病情。给老鼠服用含有这种细菌的益生菌补充剂，可以提高烟酰胺分子的水平，并改善它们的症状。科学家认为烟酰胺产生了与 ALS 有关的细胞通路的关键化学物质。“所以我们可以通过用特定的细菌治疗老鼠，并改变疾病的进展和表现，这是非常令人惊讶的。”Blacher 说。
Blacher 对一小群人类患者的初步发现支持了这些结果：与非 ALS 患者相比，ALS 患者的粪便样本中烟酰胺代谢所需的细菌基因水平更低，他们的血液和脑脊液中的烟酰胺水平也更低。
Blacher 说：“这并不是说我们能够治愈 ALS，也不是说我们能够改变人类疾病进展的任何过程。”相反，我们还需要更大规模的后续研究，以揭示更多 ALS 的潜在机制，并揭示潜在的治疗靶点。
但总的来说，肠道菌群在神经退行性疾病中的作用仍然是个谜。Barker 的团队正在分析一项小型可行性研究的数据，看看给帕金森氏病患者服用一种常见的益生菌是否会改变他们的菌群组成或影响他们的生活质量。Barker 说，与早期的工作不同，她的研究小组将目光从微生物群落的宏观变化转向对特定细菌物种的关注。
然而，尽管如此，研究还远远没有揭示出治疗神经退行性疾病的微生物方法。即使某种益生菌或饮食改变被证明能有效缓解某些症状，但是这些方法依然无法治愈这些复杂的疾病。如果肠道微生物参与了神经退化，科学家还需要弄清楚这与其他潜在疾病原因间的关系。
Bendlin 说:“我们还不知道将其与大脑联系起来的机制，除非我们确切地了解了这些机制，否则我们将无法开发出有效的治疗方法。
原文链接：
https://gizmodo.com/how-the-ecosystems-in-our-guts-could-be-linked-to-brain-1847573290
作者｜Jackie Rocheleau
编译｜書7464
审校｜617
编辑｜咲