养好肠道菌群，能治好营养不良吗？瞧瞧PNAS怎么说

这是《肠道产业》第 840 篇文章

编者按

研究发现，营养不良的儿童生长不佳，其肠道菌群发育也会不如人意，并且即使重新补充营养后，其肠道菌群也不能恢复成健康儿童的那样。因此，研究人员正企图攻克这一难题，改善营养不良儿童的肠道菌群。那么，有什么方法可以改善营养不良儿童的肠道菌群呢？是否可以通过服用某些食物来解决这一问题呢？

今天，我们特别关注肠道菌群与营养不良。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发与帮助。

儿童营养不良问题

当儿童出现营养不良时，他们的肠道菌群也会受到影响。而且，营养不良的孩子在补充营养后，虽然体重会有所增加，并且比原先生长发育得更好，但他们的生长却无法赶上一直营养良好的孩子，而且他们的肠道菌群也无法恢复如初。

这一难题令华盛顿大学医学院的微生物学家 Jeffrey Gordon 倍感压力。十多年来，他一直在追踪孟加拉国、马拉维和世界其他地区营养不良的儿童，并在探究营养不良对这些儿童健康的影响。为了解决这一问题，Gordon 团队开始精确评估肠道菌群在饮食和健康间联系中可能扮演的角色。

随着时间的推移，研究团队开始将食物作为菌群与人类健康之间的纽带。2021 年 4 月，他们报道称，花生、香蕉等支持微生物生长的独特食物组合，有助于恢复营养不良儿童的健康，而且比用于治疗营养不良的标准补充剂更有效¹。这种混合食物不仅可以养育孩子，还可以喂养他们的微生物。

Gordon 说，该团队的工作正在努力寻找“一种更好的方法，来定义健康的菌群”，并尝试利用饮食帮助“营养不良”的菌群恢复。不过，这并不是唯一一种通过靶向菌群来进行治疗的疾病，其他研究也有利用菌群来治疗糖尿病和其他代谢疾病。

图.想要恢复营养不良儿童的生长及其菌群，需要的不仅仅是营养补充剂。

因果关系

肠道菌群的变化与多种疾病有关，如婴儿过敏、阿尔茨海默病和癌症等，这使得我们肠道内的微生物成为治疗疾病的诱人靶标。但是，由这方面的研究数据转化成的“修复”菌群的尝试的效果大多不尽人意。

斯坦福大学的微生物学家 Justin Sonnenburg 说，这一结果部分归因于长期以来对“健康”菌群的确切定义不明。一直以来，研究人员都知道，人体有一个“核心”菌群，其在长时间内保持稳定，但这个“核心”菌群的组成，因个人的生活方式、习惯或健康状况而不同。

西式饮食相关的肠道微生物，与炎症性疾病、糖尿病和其他疾病有关。发达国家健康人群的菌群，也与狩猎采集地区的人群截然不同。并且，饮食、锻炼、睡眠和许多其他因素，都会使菌群中不同物种的比例和活性发生巨大变化，不仅今天和明天的菌群可能不同，甚至朝夕之间也有巨大差异。

Sonnenburg 说：“物种太多了。目前还不清楚我们应该维持或改变菌群的哪些方面。”

辨明这个问题是 Gordon 的目标之一。通过一系列的研究，他的团队描绘出了健康儿童体内菌群的发育过程，以及在营养不良的情况下该过程又是如何被破坏的。

2014 年，研究人员对 2 岁以下有/无营养不良儿童的肠道菌群进行了采样，发现存在的细菌比例和种类，具有一致性的差异²。营养不良儿童的菌群与那些营养良好的、年龄更小的儿童的菌群更为相似。而且，即使营养不良儿童被喂食标准补充剂后，他们的菌群也无法完全从营养不良中恢复过来。

研究人员将营养不良儿童和健康儿童的菌群样本移植给了无菌小鼠，以测试这些差异是否可以解释儿童健康的差异。这些小鼠的反应和儿童很相似：尽管吃了同样的食物，但那些菌群发育不良的小鼠，并不能像那些菌群发育良好的小鼠一样增重和茁壮成长。但如果把健康动物的菌群移植给营养不良的动物，它们的菌群会得到改善，并帮助它们茁壮成长。

然而，对于资源贫乏地区的儿童来说，这样的菌群移植并不是一个切实可行的解决办法。这些微生物只能在缺氧环境中生长，这使得它们的培养、储存和转化为益生菌产品的成本很高，然而益生菌产品又是将有益细菌输送到肠道的最常见方式。

“所以我们能做些什么来修复这些孩子的菌群？要在文化上可接受的，并且可扩展的方法。”Gordon 说。

图.饮食对菌群的功能有很大影响，有可能为改善长期健康状况指明方向³。

食物修复

近年来，修复肠道菌群的努力集中在两种方法上：一种是益生菌补充剂，目的是将有益菌输送到肠道；另一种是粪菌移植（FMT），目的是用“健康”菌群取代与疾病相关的菌群。这两种方法都没有为治疗营养不良提供明确的途径。

益生菌产品在生产和大规模销售方面需要的成本高昂，而且其效果也并不理想。目前还没有足够的证据表明，饮食中添加被认为有益的细菌，可以使服用者长期受益。

FMT 也没有在营养不良患者身上测试过，并且在营养不良现象普遍的资源贫乏地区，FMT 可能会带来文化和组织方面的挑战。而且 FMT 仅被证明对某些疾病有效，如艰难梭菌感染。梅奥诊所的肠胃病学家 Purna Kashyap 说：“FMT 就像是用重启电脑来解决问题。有时有效，有时却无效。”

在一定程度上，由于已建立的肠道菌群处于不断变化的状态（随着食物、睡眠或时差的变化而变化），并对长期的变化具有抗性，所以很难有效地长期改变菌群。

Sonnenburg 说：“如果你改变了饮食习惯，你会看到肠道菌群出现非常短期的扰动，菌群会因为食物中的化学物质而发生变化。但随着时间的推移，它又会回到与最初状态相似的状态。”

个体菌群的起始状态，可能反映了个体的核心菌群。但是，Sonnenburg 和其他人逐渐开始明白，如何利用可改变菌群的食物，使肠道菌群组成和人类健康产生长期变化。

他和他的同事们测试了两种对肠道菌群有益的饮食：高纤维的植物性饮食和发酵食品（如康普茶、开菲尔等）比例高的饮食³。研究人员监测了受试者在改变饮食数周后菌群的变化以及他们的健康状况。

那些食用高纤维植物性饮食（富含水果、蔬菜和豆类）的人，肠道微生物产生的某些碳水化合物消化酶增加，但不同微生物物种的比例没有变化。

而发酵食品“相当于是益生菌的食物”，Sonnenburg 说，那些食用发酵食品比例高的饮食的人，表现出肠道微生物多样性的增加和炎症免疫标志物的减少，这可能是因为这些食物富含所谓的“益生元”，可以喂养有益的肠道细菌⁴。

不过，这两个研究组在减重、改善疲劳、压力和其他幸福指数方面，都没有表现出长期的效果。

人体对饮食的反应

为了进一步理解这些联系，英国伦敦国王学院的流行病学家 Tim Spector 和营养学研究员 Sarah Berry 及他们的团队，对人体新陈代谢的另一个方面进行了研究：人体对饮食的反应——这一方向长期被忽视。

大多数关于葡萄糖或脂肪代谢的研究，都聚焦于长期不进食后这些化学物质的水平。通常情况下，医生会要求进行空腹血液测试，以评估一个人的代谢健康状况。

但大多数人一天吃两到三顿饭，中间夹杂着零食，每一口都会导致循环系统中的糖和脂肪出现短暂急剧上升。“如果我们将这些代谢物的血液水平映射到典型的饮食模式中，那么你会发现我们大部分时间都没有禁食。”Berry 说。

Berry 说，饮食、某些食物或营养物质产生的长期影响，是由它们对循环代谢物的短期影响造成的。

研究人员还发现，人类的基因与他们对食物的代谢反应只有微弱的相关性；相反，微生物组的组成与某些代谢物在饭后的变化，有着更密切的联系。

在后续研究中，研究团队确定了与不同食物的代谢反应有关的特定菌群。然后，研究团队开发了一个机器学习模型，根据包括菌群在内的几个因素，预测一个人对食物的反应⁵。

近 1100 名受试者在吃了一套特定的食物后，研究人员对他们的微生物组成、血糖水平和血脂水平进行了评估⁶。然后，受试者会收到一套针对健康转归的个性化饮食建议，如减肥或改善糖尿病患者的血糖水平。

研究人员仍在研究这种推荐的饮食改变是否也会改变肠道微生物。但迄今为止的数据表明，“不同的食物促进了菌群组成的变化，”Berry 说，“涌现出的数据越多，我们就越能看到这种共生关系：仅仅服用有益细菌是不够的，我们还需要确保给它们提供合适的食物。”

吃出健康

Gordon 和他的团队希望为严重营养不良的儿童找到合适的食物。他们用不同比例的香蕉、花生、鹰嘴豆和其他普通食物设计了饮食，在小鼠身上的测试结果表明，这些饮食似乎可支持“健康”的菌群。

在拥有营养不良菌群的小鼠身上，这种特殊的食物混合物有助于将这种营养不良菌群转化为与健康儿童相似的菌群。

研究人员给达卡营养不良的儿童喂食这种特殊的补充剂，为期三个月、每天两次，发现他们的健康状况得到了改善：孩子们的身高和体重都以与健康同龄人相似的模式增长，这在营养不良的标准治疗方法中是看不到的。

血液测试还显示，与目前的治疗方法相比，接受靶向菌群补充剂的儿童体内循环蛋白（与骨骼生长和大脑发育有关）水平更高¹。Gordon 说：“这是一种营养物质，对微生物和宿主都有好处。我们必须同时考虑微生物和宿主的发育。”

在未来的研究中，该研究团队计划测试这种益处能维持多久，以及宿主和细菌代谢之间的联系机制。他们强调，这项工作并没有试图定义一个单一的“正常”菌群。相反，他们的目标是确定在个人情况下最有利于个人健康的菌群。

这项研究结果还可以帮助父母寻找优化儿童营养的方法，因为婴儿会从食用母乳或配方奶粉过渡到食用固体食品。Gordon 说：“如果我们能够将食物和推动人类成长的菌群的发育联系起来，我们就可以获得一个具有菌群信息的食物列表，以改善儿童健康。”

他和其他团队成员补充说，他们的方法还可以扩展到其他与菌群有关的疾病上。“我们在研究中试图强调的是，我们必须在很多方面改变我们对食物的看法。”华盛顿大学 Gordon 的博士生 Robert Chen 说，他是这项研究的共同作者。

Chen 补充道，上述食物混合物是一种有特定目的和特定目标的食品。“这样一来，”他说，“它更像是食品和药品之间的桥梁。”

参考文献：

（滑动查看更多）

1. R. Y. Chen et al., A microbiota-directed food intervention for undernourished children. N. Engl. J. Med. 384, 1517–1528 (2021).

2. S. Subramanian et al., Persistent gut microbiota immaturity in malnourished Bangladeshi children. Nature 510, 417–421 (2014).

3. H. C. Wastyk et al., Gut-microbiota-targeted diets modulate human immune status. Cell 184, 4137–4153.e14 (2021).

4. A. Katsnelson, Core Concept: Prebiotics gain prominence but remain poorly defined. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 113, 14168–14169 (2016).

5. S. E. Berry et al., Human postprandial responses to food and potential for precision nutrition. Nat. Med. 26, 964–973 (2020).

6. F. Asnicar et al., Microbiome connections with host metabolism and habitual diet from 1,098 deeply phenotyped individuals. Nat. Med. 27, 321–332 (2021).

原文链接：

https://www.pnas.org/content/118/50/e2120478118

作者｜Jyoti Madhusoodanan

编译｜Jessica

审校｜617

编辑｜三木

投稿/转载

联系人：何隽

微信号：18518006142