以食为药，这家公司如何挖掘水果蔬菜里的微生物宝藏？
当前，“以食为药”的概念被越来越多人接受，与此同时，也有越来越多的公司开始基于这一概念开发产品，比如Solarea Bio公司。该公司利用食物来源的微生物来开发特医食品。
今天，我们共同关注Solarea公司。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。
可食用植物微生物组的潜力
众所周知，新鲜水果和蔬菜中含有许多有益成分，包括维生素、植物甾醇和纤维，可以对健康产生积极影响。但不太为人知的是，这些健康的食物也被一群微生物所定植，这些微生物被称为可食用植物微生物组（EPM）。当我们生吃这些食物时，其携带的细菌和真菌会进入胃肠道，并进一步影响我们的健康。
Solarea Bio公司的成立正是基于这样一个事实：天然存在于水果和蔬菜中的微生物（细菌和真菌）代表着一个多样化的、尚未开发的新型功能潜力库，可以用于炎症的饮食管理和支持健康衰老。
在Illumina Accelerator支持下，Solarea公司开发了一套从植物基质中分离这些食物微生物的方法。该团队对200多个新鲜水果和蔬菜微生物组进行了深度宏基因组测序，以了解它们的遗传多样性程度以及这些食物来源的微生物的功能潜力。
该公司最近发表的一项研究鉴定了西红柿、菠菜、腌橄榄和无花果干中定植的微生物1，为我们提供了一个案例，证明了这些水果与蔬菜中暗藏着一个丰富且未经开发的微生物数据库。
这些数据首次揭示了水果蔬菜中巨大的微生物遗传多样性，发现了大量之前未被培养和未被鉴定的细菌和真菌，以及编码对人类健康很重要的强大抗炎介质的基因和生物合成基因簇，从而证实了水果和蔬菜含有新的、以前未被鉴定的具有益生菌潜力的微生物。
“大多数人不知道新鲜水果和蔬菜中的微生物多样性有多惊人，这些微生物尚未得到很好的鉴定，部分是由于从植物基质中纯化微生物存在技术难题，但事实证明，它们与肠道或淡水栖息地中的微生物组具有相同的多样性，”Solarea公司首席执行官兼联合创始人Gerardo V. Toledo表示，“目前人们已经研究了大气层和海洋深处等极端生境中的微生物组，但令人惊讶的是，我们尚不了解我们每天从新鲜农产品中摄取的微生物有哪些。”
Solarea公司还创建了一个由5000多个完全测序的单个细菌和真菌菌株组成的广泛集合，并使用可扩展的、基于云的计算流程组装它们的基因组。换言之，该公司建立了世界上最丰富的水果和蔬菜来源的微生物库和基因组目录，包含超过1400万个基因和超过160万个预测的生物合成基因簇。
这个一流的数据库表明，将自定义微生物组合（DMAs）作为特医食品管理疾病和促进人类健康具有巨大潜力。值得一提的是，与膳食补充剂不同，特医食品需要显示出临床效益，须在医生的监督下使用，并允许根据随机对照试验的结果做出特定的疾病标签声明。
图1. Solarea公司的产品开发流程。
Solarea公司的产品开发平台以功能为导向（图1）。利用其在宿主—微生物相互作用方面的专业知识，该团队确定了能够影响预期免疫反应的特定微生物功能。然后，该公司利用计算机快速筛选其巨大的EPM基因组数据库，以确定携带感兴趣的基因特征的细菌和真菌菌株。
然后，将这些微生物组合成DMA产品，以让它们协同工作并产生抗炎化合物和协同反应，并且让每个DMA都能发挥与其目标疾病或用途最相关的功能特性。
例如，维生素K2和短链脂肪酸的产生有益于骨骼健康，而其他适应证可能需要不同的功能模式，如产生某些信号分子。
虽然基于Solarea公司的资料库中可以设计超过1011种可能的“三成员”DMA组合，但该公司的特定功能分析流程会帮助Solarea公司选择数量可行的分离菌株，以便进行下游的实验验证。
在体外确定分离菌株的功能后，关键菌株被战略性地组合混合物，随后将利用细胞实验和分析化学方法评估它们的协同作用和协同特性。然后使用体内临床前模型对表现最好的DMA候选菌株进行评估，通过严格的双盲、安慰剂对照的临床食品试验，将表现最优秀的候选菌株作为特医食品进行开发。
DMA产品采用用户友好的肠溶胶囊形式进行食用，它通过提供远高于食物中观察到的浓度的有益微生物来发挥EPM的益生菌潜力。这些微生物可以安全地通过肠道。此外，在微生物被粪便排出之前，其抗炎代谢物就可被输送到宿主组织。
Solarea公司强大的发现引擎让快速、反复地设计一系列产品成为可能，从而为有需要的人提供“以食为药”的解决方案。DMA产品的生物学效应包括局部、瞬时和定时释放特定抗炎介质到肠道，从而在肠道中产生有益影响，例如改变免疫细胞谱和减少炎症信号传导。当前，Solarea公司已在各个疾病领域迅速建立了强大的DMA产品系列。
图2. DMA对骨骼健康的影响。
Solarea公司目前进展最快的DMA方案被称为SBD111，旨在解决绝经后骨质疏松问题。骨质疏松症是一种与低度慢性炎症相关的流行病，其特征是骨密度的逐渐下降，该疾病与高死亡率和低生活质量有关。每3个进入更年期的妇女中就有1个会经历与骨质疏松症相关的骨折，其中髋部骨折在骨折后第一年的死亡率为30%。因此，骨质疏松症可能会引发潜在的破坏性后果。
虽然已有获批的药物来治疗骨质疏松症，但对于围绝经期和绝经后的妇女来说，维持骨骼健康的药物的选择仍然比较匮乏。目前关于维持骨骼健康的建议有注意饮食、保证维生素的摄入和坚持运动，但这些方法都没有显示出临床效果。因此，对于进入绝经期的妇女而言，要想在一生中保持健康骨量，仍需要更多天然、安全和有效的饮食解决方案。
肠道微生物被认为可以通过让免疫系统发出信号来调节骨骼内稳态。SBD111由4种有益微生物（3种细菌菌株和1种真菌）以及益生元植物纤维组成，以胶囊形式口服。SBD111通过调节调节性T细胞和抑制炎症（一定程度上导致了骨质流失）来维持骨骼健康。
临床前研究表明，与未经治疗的去卵巢骨质疏松症对照组小鼠相比，施用SBD111组可多维持60%的骨量2，而且安全性、耐受性良好（图2）。
目前，一项针对300名绝经后妇女的食品临床试验已经启动，以评估SBD111在12个月内对骨密度的影响。此外，该产品已准备好大规模生产，其表现出了良好的关键性能指标和保质期，并在大鼠急性毒性研究中显示出良好的安全性3。
“目前，能维持围绝经期和绝经后骨量且被人们接受的选择非常少，”加州大学圣迭戈分校整形外科主任Susan Bukata表示，“SBD111将为数百万进入更年期的女性提供安全、天然和有效的营养解决方案。”
骨骼健康是Solarea公司众多具有良好市场前景的项目中的一个。依靠其强大的平台，利用EPM的细菌和真菌的多样性，Solarea公司能够迅速提供新颖而有效的特医食品，以帮助管理许多慢性炎症。
该公司已经建立了一个稳定的正处于临床前阶段的产品系列，包括用于自身免疫性疾病（包括类风湿性关节炎）饮食管理的DMA，以及支持健康衰老的产品。
除了DMA这样的活体微生物特医食品，Solarea独特的基因组数据库正在被进一步挖掘，以发现天然产物和其他有价值的代谢物。Solarea公司在其菌种库中观察到了超过160万个预测的生物合成基因簇，因此，一个潜在的新型免疫调节疗法的宝藏正在等着被挖掘，尤其是考虑到真菌和基因组库是一个新型生物学来源，它们尚未被开发，且极具治疗潜力。
“我们的愿景是创造并引领一种新方法，以快速发现、开发和推出商业产品，从而协助管理其他产品不足以应对的疾病，”Solarea公司转化研究和运营副总裁兼公司联合创始人Eric Schott表示，“除了更年期女性，我们正在开发其他产品，这些产品有可能改善许多人的生活质量。除了特医食品外，我们的技术在药物开发、动物健康和农业方面也有潜在应用。”
该平台已经引起了人们的兴趣，Solarea公司于2021年与全球营养品领军企业ADM签署了技术许可协议。此外，该公司还与哈佛医学院马库斯老化研究所的希伯来之家（Hebrew SeniorLife）的研究人员合作，研究真菌作为一种新型益生菌靶向与衰老相关的炎症的潜力。该项目获得了2021年美国国家医学院（NAM）Catalyst奖项的资助。
最近，Solarea公司旨在开发支持健康长寿的DMA项目还在由强生创新公司与NAM共同发起的“NAM健康长寿2022 QuickFire Challenge”比赛中胜出。
目前，该公司正处于B轮融资中，以筹集2000万美元。其向所有的现有投资者承诺将会开发两种商业化产品，并将其平台扩展到其他目标市场。
通过利用其在数据科学、微生物基因组学、生态学和产品开发方面的能力，Solarea公司已经开发出一套创新技术，即利用新鲜水果和蔬菜丰富的功能多样性来改善健康。
参考文献：
1. Soto-Giron, M. J. et al. Sci. Rep. 11, 24017 (2021).
2. Lawenius, L. et al. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 322, E344–E354 (2022).
3. Easson, D. D. et al. Food Chem. Toxicol. 168, 113329 (2022).
原文链接：
https://www.nature.com/articles/d43747-022-00227-x
作者｜Solarea Bio
编译｜Dayu
审校｜617
编辑｜豫小鱼