阴道菌群的时代来了！一文了解最新动态
阴道菌群一直是一个令人避讳的话题，然而研究和优化阴道菌群可能有助于女性健康。那么阴道菌群究竟如何影响女性健康呢？调节阴道菌群可以帮助女性治愈疾病吗？
今天，我们共同关注阴道菌群。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。
阴道菌群与妇科疾病
过去十年，与肠道菌群相关的科学研究呈爆炸式增长。科学家们从各个方面探索了这种复杂微生物群落对人类健康的作用，包括其与癌症、免疫功能，甚至神经退行性疾病的关联。
相比之下，阴道菌群很少受到关注，尽管细菌性阴道炎（Bacterial Vaginosis，BV）在女性中普遍存在。当阴道菌群失调时，就会引发BV。在美国，约30%的育龄妇女患有BV；在一些其他国家，超过50%的妇女可能受BV困扰。
许多人觉得BV只是有一些令人不适的症状而已，如疼痛、灼热、瘙痒和强烈异味，但这些症状可能对患者的生活产生巨大影响。“从一些经历了BV的人们口中我们可以了解到，BV会影响他们与伴侣的亲密关系，让他们感到羞耻。BV真的会破坏他们的幸福感。”麻省总医院的生殖生物学家Caroline Mitchell说道。
阴道菌群失调不止会影响妇女，甚至会波及到全人类的健康。研究表明，阴道菌群可能与性传播感染有关，包括衣原体、淋病和人类免疫缺陷病毒（HIV）的感染。BV还与不孕和早产有关，而早产可能会增加儿童罹患终生性心血管、呼吸和神经发育疾病的风险。
“可以说，阴道菌群对人类而言可能是最重要的微生物群，因为如果没有怀孕和分娩，就没有我们的存在。” 加州大学旧金山分校的生殖健康研究员Craig Cohen说道。
尽管阴道菌群失调有众多负面影响，但人们对此却缺乏了解，几乎没有任何新的治疗方法。“推荐用于治疗BV的两类抗生素依旧是1982年提出的，”Mitchell说，“这太糟糕了。”虽然这些抗生素能在短期内缓解症状，但BV会在一半以上的女性中复发。
“这一领域没有取得进展的原因之一是妇女健康方面的科研资金严重不足，” Mitchell说，“这对女性来说是一种伤害。”
现在，Mitchell等专注此领域的科学家正致力于对未被充分研究的阴道菌群进行深入剖析。他们正在研究不同种类的微生物在阴道菌群中的作用，以揭示它们对健康或疾病的影响机制，寻找可以使不健康的阴道菌群恢复平衡的方法。
Caroline Mitchell正在探索阴道菌群移植是否可以预防BV复发。
健康的肠道菌群包含多种不同的微生物，这些微生物在个体之间会有很大的差异。相反，健康阴道菌群的物种多样性较低，通常由卷曲乳杆菌（Lactobacillus crispatus）、惰性乳酸杆菌（L. iners）、加氏乳杆菌（L. gasseri）和詹氏乳杆菌（L. jensenii）这四种乳酸杆菌中的一种占主导。其中，由卷曲乳杆菌主导的菌群似乎是最佳的。“卷曲乳杆菌是宝藏乳酸杆菌”，亚利桑那大学阴道微生物组研究员Melissa Herbst-Kralovetz说。相反，由惰性乳酸杆菌主导的菌群与BV风险增加有关。
当乳酸杆菌失去主导优势时，包括阴道加德纳菌（Gardnerella vaginalis）、阴道阿托波氏菌（Fannyhessea vaginae）和二路普雷沃氏菌（Prevotella bivia）在内的多种厌氧菌会趁机繁殖，导致群落生态失调。然而，单种细菌似乎不足以引起BV，而且在健康女性中也存在许多BV相关的细菌。
“BV的确是由多细菌联合引起的，” Herbst-Kralovetz说，“而且不仅只有一种联合，每个BV女性的情况也不尽相同。”这使BV相关的阴道菌群研究变得非常困难，更不用说预防或治疗BV了。
研究阴道菌群的另一个困难是，没有好的动物模型可以供科学家测试。“人类是唯一一个阴道菌群以乳酸杆菌为主导的动物，” Mitchell说，“有关大鼠和小鼠阴道菌群的研究很少，它们的菌群具有很低的物种多样性，且主要由链球菌或肠球菌组成。这些细菌与乳酸杆菌有很大差别。各种非人类灵长动物，无论是黑猩猩还是恒河猴，都有不同的阴道菌群，而且它们正常状态下的阴道菌群与人类BV患者的更相似。”
Melissa Herbst-Kralovetz在研究BV相关细菌如何促进癌症发展。
由于缺乏良好的动物模型，Herbst-Kralovetz等科学家构建了三维组织模型，以研究不同细菌对女性生殖系统的细胞有怎样的影响。
Herbst-Kralovetz起初对研究单种微生物驱动的性传播感染感兴趣，但她很快就将注意力转移到了与BV有关的各种微生物。Herbst-Kralovetz谈到，此前的很长一段时间里，“我们连单种细菌如何引发BV都没搞清楚，这也是我们十多年来一直在研究的，想要更好地了解这些BV相关细菌的个体贡献。”
Herbst-Kralovetz使用一个旋转壁式生物反应器创建了她的模型。这些生物反应器最初是由美国宇航局（NASA）设计的，用来模拟地球上的微重力。研究人员发现，模拟的微重力环境可以让他们将细胞培养成三维聚集体，这比单层细胞培养更接近正常的人体组织。
这种三维结构对于模拟复杂的阴道组织非常重要。“我们看到的插画一般会把阴道的描绘成一个开放的管道，但实际上，它有很多褶皱和凹陷。细菌喜欢出没在那些角落和缝隙里，” Herbst-Kralovetz说，“有了这些三维模型，我们可以使用扫描电子显微镜等工具来观察宿主与细菌的相互作用。”
Herbst-Kralovetz特别感兴趣的是了解在癌症发展过程中微生物对阴道和宫颈细胞的影响。Herbst-Kralovetz等人的工作揭示了阴道菌群的组成与宫颈癌关系。一些研究表明，阴道菌群不以乳酸杆菌为主导的女性更容易感染人乳头瘤病毒（HPV），从而具有更高的宫颈癌风险。
不过，Herbst-Kralovetz谈到，这项研究关乎一个先有鸡还是先有蛋的问题：“这些细菌会驱使人们患癌？还是它们只是喜欢在癌症环境中生长?”
迄今为止，Herbst-Kralovetz使用她的模型研究了几种BV相关细菌对癌症进展的影响，包括炎症反应及致癌代谢物2-羟基戊二酸的生成。
目前，Herbst-Kralovetz说：“我们已经开始制造多种微生物的混合体，就是把多种阴道细菌整合在一起，观察处于微生物群落中的不同微生物是否会产生不同的影响。”比如，一些物种可能不能很好地在阴道或宫颈环境中独立定植，但有研究表明，在其他能够形成生物膜的物种的辅助下，这些物种会对阴道健康构成威胁。
Herbst-Kralovetz希望这项研究能够为开发治疗BV的个体化方法提供帮助。一旦科学家们确定了引发BV的“幕后主使”，他们就可能开发出专门针对这些微生物的药物。
Herbst-Kralovetz的三维阴道模型虽然可以为研究BV相关细菌与性传播感染和癌症之间的关系提供重要的机制方面的信息，但不能帮助科学家探明HIV感染，因为这一模型缺乏免疫系统。而且这一模型也不能怀孕或分娩，因此在与不孕和早产相关的阴道菌群研究中，能起到的作用也十分有限。基于此，科学家们的研究往往需要基于真实阴道环境。
Herbst-Kralovetz团队能够利用三维模型来研究宫颈上皮细胞（灰色部分）与梭杆菌（Fusobacterium，粉色部分）等细菌之间的相互作用。
早在“微生物组（Microbiome）”这个术语流行之前，Cohen便开始研究阴道菌群对女性健康的影响，如今已经几十年了。
上世纪90年代，在妇产科实习期间，他猜测BV可能与HIV感染存在关联。后来，Cohen和他的同事首次证明了二者之间的联系。他们对泰国性工作者的研究表明，阴道菌群异常的个体HIV阳性的可能性更高。
“当我在妇产科的时候，我全身心投入这项研究工作中，” Cohen说，“这些妇女大多是被迫从事性工作的，其中40%的人携带HIV。我当时就想，‘我必须做些什么。’”
目前尚不清楚是BV增加了感染HIV的风险，还是反过来。也有可能是其他因素增加了BV和HIV感染风险。
随后的几年里，即使没有决定性的证据，但是越来越多的研究表明，BV与HIV感染风险的增加具有因果关系。Cohen发现这种关系不止关乎女性健康——与健康女性相比，患有BV的女性更有可能将HIV传染给她们的男性伴侣。
Cohen推测，可以通过优化阴道菌群来遏制HIV的感染和传播。然而，改善菌群并不是一件容易的事。虽然抗生素可以杀死一些BV相关的细菌，但从长远来看，不一定能使乳酸杆菌恢复主导地位。
Cohen与Osel生物技术公司合作，对美国女性人群进行试验，测试在抗生素治疗后施加活体生物药Lactin-V（成分为一株卷曲乳杆菌）能否使阴道菌群恢复健康并预防BV的复发。在试验中，45%接受抗生素和安慰剂治疗的女性出现了BV复发的状况，而接受抗生素加Lactin-V治疗的女性只有30%出现BV复发。
对于其中一部分女性，研究人员额外测量了与HIV易感性有关的因素，包括是否有阴道炎症以及作为屏障的阴道上皮是否被破坏。他们发现，Lactin-V治疗与阴道白介素-1α （IL-1α，一种促炎细胞因子）及可溶性E-钙粘蛋白（E-cadherin，一种指示上皮屏障功能障碍的蛋白质）的减少有关。
与此同时，Cohen看到了就职于麻省总医院Ragon研究所、MIT及哈佛大学的传染病研究员Douglas Kwon的研究。Kwon团队对南非236名HIV阴性的妇女进行了将近一年的跟踪调查。在研究期间，有31名妇女感染了HIV。Cohen惊讶地发现，阴道菌群由卷曲乳杆菌主导的女性均为未感染HIV。
Cohen说：“我们正在对这个南非队列中进行Lactin-V试验，看看能否通过施加外源卷曲乳杆菌菌株来达到与内源卷曲乳杆菌定植相似的效果。”
不同人群的阴道菌群可能存在很大差异，因此这项试验可以证明Lactin-V是否可以有效地定植在这些南非女性中，并取得与美国人群试验类似的削弱炎症的效果。
在最近的一项研究中，研究人员给有早产风险的孕妇施加了Lactin-V。虽然没有对照组，但在接受了Lactin-V的孕妇中，只有3.3%的人在34周之前分娩，低于早产风险类似的人群（7%）。虽然还需要研究人员的进一步调研，但Cohen认为，这种能够降低早产率的治疗方法对人们来说“将是开创性的”。
Cohen说，FDA已经给Osel公司开了绿灯，允许他们进行两项Lactin-V的3期临床试验，但该公司在资金筹备上还有一定困难。在阴道菌群失调的治疗方面，Cohen和Mitchell一样为有限的资金和艰难的进展感到沮丧。
“听说人们将大量资金投入到肠道菌群等其他领，” Cohen说，“阴道菌群失调影响的是有阴道的人，其中大多数人的自我认同是女性，而相关研究根本没有资金。”
被细菌包围的阴道上皮细胞，指示宿主患有BV。
Lactin-V并不是唯一一种可用于恢复阴道菌群平衡的方法。Mitchell和Kwon正在测试抗生素治疗后，从健康供体到疾病受体的阴道菌群移植（Vaginal Microbiota Transplant，VMT）能否长期恢复乳酸杆菌的主导地位，从而缓解BV。
Mitchell说：“逻辑上讲，如果粪菌移植这种移植整个菌群的做法是有效的，那么类似的VMT也可能会有效。”
Mitchell补充说：“关于阴道菌群移植，曾经有过令人感到不幸的试验。”虽然这次试验首次将VMT用于治疗BV，但在前期的一系列实验中，曾经有VMT引发BV的例子，Mitchell认为这些实验非常不道德。
在20世纪50年代，贝勒大学的妇科医生Herman Gardner和微生物学家Charles Dukes试图通过给13名健康女性注入一种细菌来证明BV是由这种细菌引起的。他们还将BV女性的“阴道内的物质”转移给了另一组15名女性。受试女性被称为所谓的“志愿门诊病人”，但是却并没有提到是否完成知情同意程序。
接受单种细菌移植的女性中有一名出现了BV症状，而15名接受整体菌群移植的妇女中有11人出现了BV症状。如今，Gardner鉴定的BV相关细菌以他的名字命名，被称为Gardnerella vaginalis。
如果微生物群是引起BV主要诱因，那么微生物群也许会对治愈BV有重要作用。虽然以卷曲乳杆菌为主的菌群似乎与阴道健康的关系最密切，但一些研究人员猜测，其他丰度较低的细菌或噬菌体可能对乳酸杆菌具有辅助作用。此外，不同的卷曲乳杆菌菌株在功能及其与致病菌的相互作用方面具有很大差异。
“Lactin-V治疗没有取得普遍成功，其中一个可能的原因是，只用到了一种菌株，” Mitchell说，“也许我们需要施加多种菌株，它们的相互协作可能使整个群落有更好的治疗效果，但我们尚不清楚哪些菌株可以辅助Lactin-V。”
由Hadassah-Hebrew大学和Weizmann科学研究所主导的一项初步试验表明，对一些女性来说，VMT可能是一种有效的方法。在试验中，5名复发性BV的女性中有2名在一次VMT治疗后症状得到长期缓解，另外2名在三次治疗后症状同样得到缓解。
然而，需要更大规模的安慰剂对照试验来确定疗效。Mitchell和Kwon的试验将有134名妇女参与，对其中一半的人施加安慰剂。
即使证明了VMT是非常有效的，这项技术仍然有一个致命的缺陷。Mitchell说：“VMT绝对无法大规模应用。为了确保安全，每个供体都必须接受一系列繁重且昂贵的检查，包括检测阴道pH值、肝功能、全血细胞计数、精液污染和几种传染病的筛查。”
Mitchell说，如果VMT有效，“下一步就是结合我们从这项研究中获得的信息来设计一种可以用于治疗BV的合成物。” 他们希望从整个阴道菌群出发，以做减法的方式发明“秘制配方”，即能够恢复阴道菌群健康的微生物混合体。
通过Mitchell及其他阴道菌群研究人员的努力，科学家们有望绘制影响女性健康和疾病的阴道微生物全景图。希望未来的研究能够改善阴道菌群，提高女性及其伴侣和子女的生活质量。
原文链接：
https://www.drugdiscoverynews.com/the-vaginal-microbiome-is-finally-getting-recognized-15694
作者｜Hannah Thomasy
编译｜Lexi
审校｜617
编辑｜豫小鱼