陈润生院士：探索基因组“暗物质”，谈转录本的四种命运
前不久，中国科学家联合多个国家、地区的科研人员发布了人类首张“黑洞”照片，作为宇宙中的“暗物质”，一夜之间圈粉无数。
同样，在生命科学研究领域也存在大量如同“黑洞”般的“暗物质”，他们存在于基因组中非编码区域，因此也被称为基因组 “暗物质”。尤其是面对人类基因组中大量存在的暗物质非编码区域时，我们对其知之甚少！
来自中国科学院的陈润生院士是非编码核酸研究领域的权威专家，其研究团队已经发现和解析了大量的非编码基因。陈润生院士认为，自上世纪90年代组学大数据出现后，整个生命医学已经发生了深刻的变化，但这个变化才刚刚开始。以下是陈润生院士的精彩解读。
转录本的四种命运
在漫长的生命科学研究中，我们根深蒂固相信的中心法则：由DNA转录成RNA，最后翻译成蛋白质。随着基因大数据的积累，人们发现不仅仅是中心法则中的信使RNA，绝大部分的遗传密码，几乎都可以产生多种类型的转录本。由此也引发了一些问题：到底有哪些转录本？这些转录本到哪里去了？这是大数据给我们的第一个宏观问题，就是“转录本的命运”。
目前还没有关于转录本“暗物质”命运的综合研究。从目前的研究来看，转录本的命运可以归为四类，简单来说即：不翻译、部分翻译，从头翻译，以及过度翻译。所以，从这个角度来看转录本的命运，我们过去关注的只是其中的一小部分，即从头翻译，很少关注不翻译、部分翻译和过度翻译的情况。
1. 不翻译
什么是不翻译？DNA转录出的RNA，除了mRNA还有non-coding RNA（ncRNA）等RNA。翻译机制需要在细胞质中进行，这些转录本如果只停留在细胞核中是无法翻译的。不翻译的RNA存在四种情况：（1）部分RNA始终以非翻译的RNA形式行使功能；（2）部分RNA虽然到了细胞核外，如果没有办法接触核糖体仍然不能翻译；（3）部分RNA接触了核糖体，但是无法完成翻译过程，也就没有翻译产物；（4）翻译产物一出现就立刻被降解了。
从以上的四点情况可以看出，有相当多的转录本是与中心法则没有任何关系的。整个基因组DNA转录出来的转录本，到底有多少进入细胞质？又有多少保留在细胞核中呢？希望大家能够关注这些方面的研究。根据我们团队做的基本统计和实验，发现大约有90% 的RNA会留在细胞核中，进入细胞质的大约只有11%。所以目前大多数针对RNA的分析，实际上不超过总RNA的11%。细胞核中90%左右的RNA作用是什么？命运又是怎样的？
此外，进入细胞质的11%的RNA中有一部分是mRNA以及非编码RNA。如果有机会接触到核糖体，这些非编码RNA约有1%的概率发生翻译。但大部分非编码RNA是不翻译的。mRNA在接触到核糖体后，会以比较高（28%~30%）的概率翻译成蛋白质。所以核糖体的翻译过程是一个动态过程，有一定的概率，并不是大家普遍认为的一成不变。
从不翻译RNA的研究结果我们可以总结两点：（1）迄今为止，大部分转录本我们尚未研究，所以相关信息分析还有很多工作要做；（2）非编码RNA和信使RNA的结构相似。但为什么翻译的概率相差几十倍？这是非常重要的基础问题，还需要信息分析来解决。此外，以上问题也从侧面说明，目前我们对生物医学大数据的利用率不高。未来，大数据分析和基因测序将成为常规研究手段，同时，转录本研究已经受到众多企业的关注。然而，各家企业面临的挑战是如何运用测序得到的转录本，并了解其生物学意义，这将为健康、疾病、生长、发育等研究带来极大的帮助。
2. 部分翻译
除了不翻译的转录本之外，还有部分翻译的转录本。以往大家认为非编码RNA是不翻译成多肽和蛋白质的。但已有试验证明，某些长非编码RNA有可能翻译出一段短肽。这种短肽翻译自RNA的一部分信息，因此被称为部分翻译。
在中心法则中，mRNA是从起始密码子翻译到终止密码子。那么在非编码RNA中，又是从哪一点开始到哪一点结束呢？对此，我们的研究结果是，这种翻译依然遵从经典起始密码子甲硫氨酸，但只占不到50%。另外有六、七种三联体密码子也可以作为起始密码。
因此，长非编码RNA就有可能翻译成各种各样的短肽，它们是保守的还是可变的？又是如何调控的？我们的研究结果发现，非编码RNA的翻译产物是恒定的，不会随意变动。对于调控，研究发现调控元件是不固定的，也就是说不一定从起始密码子开始，也不一定是以终止密码子结束。但如何实现翻译产物的恒定呢？目前这个问题尚未解决。
3. 从头翻译
从头翻译也就是中心法则，这已经形成了非常根深蒂固的认知。但研究已经证实，非编码RNA也能翻译。相信随着研究的深入，这个概念会慢慢被大家理解。
4. 过度翻译
过度翻译多发生在环状RNA身上。环状RNA模板在翻译完一遍后，还可以继续翻译。但环状RNA有很多终止密码子，所以产物是随机的吗？我们发现，研究中某环状RNA有三种特定的过度翻译产物，包括16KD、18KD和23KD的多肽。
最后，我们仍需要关心的是，遗传物质的信息我们掌握了多少？它们变成了什么？例如转录本，目前我们只是了解了约10%。90%的转录本迄今为止我们并不了解，这并不是因为我们的技术、分析、工具不够先进，而是知识还没有达到。从整个转录本研究来看，我们离真正了解、掌握这些知识和运作规律还差得很远。
· END ·
本周六（6月29日），北京协和学术会堂，陈润生院士将亲临第五届精准医疗与基因测序大会现场，邀您一起领略“大家”风范！
热文推荐
喜欢别忘了点“在看”哟↘️