结直肠癌是最常见的消化道癌症之一，也是全球癌症死亡的第二大原因。大量的证据表明，结直肠癌是由环境因素（如生活方式）、遗传因素及其相互作用引起的。除了环境风险因素影响较大，遗传变异可以分别解释欧洲（EUR）和东亚（EAS）人群中约7%-16%的结直肠癌遗传性，表明遗传变异在结直肠癌的发展中起着至关重要的作用。
在过去的几十年里，全基因组关联研究（GWAS）已经确定了100多个与结直肠癌风险相关的单核苷酸多态性（SNP）。多基因风险评分（PRS）已被发现是识别结直肠癌高风险个体的有效工具。但大多数PRS是基于EUR血统的GWAS数据开发和优化，对其他人群（如EAS）的识别能力有限。因此，构建一个跨血统的PRSs可以提高不同人群的结直肠癌风险预测能力。
近日，南京医科大学研究团队及合作者对EAS和EUR人群进行了大规模的荟萃分析，以确定两个种族中与结直肠癌风险相关的常见基因变异。基于EAS和EUR人群结直肠癌的大规模GWAS数据，研究团队综合构建了几组EAS-EUR PRS，确定了一个来自全基因组SNP的可靠PRS框架（即PRSCSx），独立的验证数据集和纵向队列证明了该框架对结直肠癌风险人群的分层。研究表明，虽然遗传风险存在多样性，但坚持健康的生活方式行为可以持续降低结肠直肠癌风险。该研究结果发表Genome Medicine上，文章题为“Risk assessment for colorectal cancer via polygenic risk score and lifestyle exposure: a large-scale association study of East Asian and European populations”。
文章发表在Genome Medicine上
该研究中，结直肠癌的联合EAS-EUR GWAS数据集包括共35,145个病例和288,934个对照。最终确定了48个独立的SNP，这些SNP与结直肠癌风险显著相关，超出了全基因组的意义。所有这些SNP都位于已有GWAS报告的明确识别区域的1 Mb内，在对GWAS报告的风险变异进行条件分析时，发现一个新的风险变异与结直肠癌风险独立相关。图1.研究设计
基于EUR-ancestry PRS在EUR人群中表现出了很强的鉴别能力，但在EAS人群中的表现有限。同样，在EAS-ancestry PRS中呈现了类似的结果，证明单血统PRS在其他人群中的迁移性有限。因此，研究团队通过纳入EAS和EUR人群，构建并验证了用于结直肠癌风险分层的新PRScsx。在26个开发的EAS-EUR PRSs中，其中基于PRScsx方法的PRS在全基因组范围内涵盖1,145,689个SNP，在区分结直肠癌病例与健康对照方面实现了最佳的区分能力。特别是，与已知的变异衍生PRS相比，PRScsx在EAS人群中表现出更好的预测性能。相比之下，其在EUR人群中的预测能力略弱于EUR-ancestry PRS的预测能力。研究团队进一步评估了PRScsx在UK Biobank队列中进行结直肠癌风险预测的性能。在中位随访7.88年的时间里，355,543人中有2621例结直肠癌病例得到证实。与预期的一致，结直肠癌患者的PRScsx值高于非结直肠癌患者。重要的是，PRScsx具有稳定的识别能力。PRScsx对结直肠癌的发展预测都存在量效反应（图1）。
图2.根据UK Biobank队列的PRS和生活方式评分，研究结直肠癌的累积风险。虽然该研究的PRS在EUR人群中的表现低于EUR-ancestry PRS，但该研究目标是提高PRS在多种族人群中的临床效用，特别是对非EUR人群（如EAS）。近期的一项跨祖先PRS研究证明，当目标是EUR人群时，多祖先PRS相对于EUR-ancestry PRS的改善是有限的。当进行EAS人群预测时，多血统PRS明显优于EUR-ancestry PRS，这在该研究中也得到了验证。
接下来，该研究团队进一步评估了遗传和生活方式因素对结直肠癌风险的联合影响。正如预期的那样，随着PRScsx增加和生活方式评分降低（倾向于不良生活方式），结直肠癌风险增加存在显著的量效反应。有趣的是，当按PRScsx分类对个体进行分层时，研究观察到，健康的生活方式仍可能与降低结直肠癌的发病风险显著相关，而不考虑遗传风险效应。研究团队结合遗传和生活方式因素估计了发生结直肠癌的5年绝对风险，发现结直肠癌患者的5年绝对风险高于非结直肠癌患者。特别是当按年龄组分层时，在具有高遗传风险或不良生活方式的个体中观察到更高的5年绝对风险。此外，在遗传风险分层（图2）中，与PRS低但生活方式不良的个体（风险= 0.28%）相比，PRS低但生活方式良好的个体风险显著降低（风险= 0.14%，降低= 0.14%）。在PRS高的个体中，不良生活方式使结直肠癌风险增加到1.07%，生活方式良好的个体中风险可降低到0.54%。
图3.英国生物银行队列中结直肠癌5年绝对风险的估计。综上所述，研究团队系统地构建了EAS-EUR PRS以有效地对结直肠癌风险进行分层，可以有效预测结直肠癌风险，从而缩小了不同人群之间遗传风险预测的差距。突出了其在不同血统中的临床意义。另一个重要的发现是，通过坚持健康的生活方式，可以在很大程度上减弱高遗传风险对结直肠癌发病率的不利影响。Xin, J., Du, M., Gu, D. et al. Risk assessment for colorectal cancer via polygenic risk score and lifestyle exposure: a large-scale association study of East Asian and European populations. Genome Med 15, 4 (2023). https://doi.org/10.1186/s13073-023-01156-9·END·