专访复旦大学徐书华：中国大人群基因组学研究大有可为，期待多方协力共筑精准医学发展基础

近年来，大人群基因组以及多组学研究在慢性病、肿瘤和遗传病的预防、诊断和新药研发领域的价值日益凸显，也推动了个体化精准健康管理和疾病诊疗的变革，为全人类的医疗健康事业做出了巨大贡献，我国也已在精准医学规划中启动部分项目。

近日，由华大智造主办的“第二届大人群基因组研究鼎峰论坛”圆满收官。在此期间，测序中国邀请复旦大学特聘教授徐书华进行了采访。

徐书华 教授

复旦大学特聘教授，博士生导师，复旦大学中山医院双聘教授。长期致力于群体基因组学研究，发展和运用群体基因组学方法和计算生物学手段，将群体遗传学和分子进化理论应用于适应性演化和疾病发生机制研究。2012-2018年担任德国马普学会和中科院共同支持的青年科学家小组组长；2015年获国家杰出青年基金；2016年入选上海市优秀学术带头人。

“群体基因组学是连接人类进化历史和药物遗传学以及基因治疗的桥梁。当前，大人群基因组学研究进度还不够快、成果还不够多，需要产学研医多方联动，在加强基础研究的同时推动更多价值转化落地，从而促进我国精准医学水平提升。”复旦大学徐书华教授在采访中表示。

作为中国人群泛基因组联盟牵头人之一，徐书华教授在群体水平进行大规模基因组学研究多年，其牵头的中国人群泛基因组联盟，联合包括复旦大学、西安交通大学、中国科学院在内的多家高校机构进行研究，旨在建立东亚人特异基因组变异参考数据资源和搭建相应的计算分析平台，进行复杂结构的变异解析。

多因素驱动大人群基因组学研究持续发展，基础研究是支撑

得益于测序技术的进步和数据的积累、相关共识的形成以及资本的涌入，大人群基因组研究正在成为全球热点。目前全球共有近50个国家宣布或者启动国家级群体基因组项目，到2025年预计完成超千万的基因组测序。

谈及大人群基因组学研究持续发展的驱动力，徐书华教授认为，科学的发展最初是靠技术驱动，但仅有技术还远远不够，还需要科学界、产业界、学术界在认知达到一定程度后形成共识。

“过去，针对罕见病的策略是找到一个基因突变开发相应的药物，或者建立多基因模型。但是全基因组测序完成后只能解释极少部分基因组序列，于是人们意识到这个研究理念可能有问题，不能有什么疾病才做什么疾病的研究，而是应该分析大人群、健康人群。因此，很多国家开始开展大规模自然人群基因组研究，将遗传数据和表型数据进行关联分析，探寻疾病的基因以及背后的遗传和演化规律。” 徐书华教授说道。

理解人类基因序列功能的三种典型途径包括：从基因出发的实验研究、从表型出发的医学研究、基于基因序列变异的群体遗传和进化分析。其中针对自然人群的“人体实验”是非人工设计的，能够反映表型和基因变异的遗传起源、群体历史和适应性进化等信息，从而了解人群形成和演化历程、理解现代人类遗传差异、指导医学研究。

“通过群体水平大规模基因组测序研究，有助于了解人类基因组序列的功能意义和表型结果，以及复杂表型/疾病的遗传学基础。如果我们连一个疾病的真正模型，背后的遗传基础、分子基础、病理基础都不清楚，想要实现个性化治疗可谓是欲速则不达。理论研究、基础研究是推动一个学科可持续发展的支撑性驱动力。”徐书华教授强调。

基于中国人群构建参考基因组势在必行，多措并举是关键

由于不同地域人群和种族之间的历史渊源和遗传背景存在着巨大差异，相较于通用的人类参考基因组，族群特异性参考基因组能够针对特定人群显著提升遗传变异检测的准确度与灵敏性，更高效地揭示群体间的遗传结构与遗传差异。因此基于中国人群构建参考基因组是我国精准医学发展的重要基础, 可为中国人群的疾病机制研究、疾病风险评估、疾病预防治疗提供依据。

徐书华教授指出，精准医学的精髓在于将病种细分，然后在病种细分的基础上细分病人。我国人群多样性和大量人口基数支持细分病种和对病人精细分型，这是我国发展精准医学的优势之一。 虽然通过基因信息对病种和病人分型不是达到精准医学的唯一途径，但却提供了可能。基因信息最大的贡献就是对诊断、预后、治疗三阶段的精细分型。基因测序已经成为精准医学大多数情况下需要考虑的重要途径。  

徐书华教授在第二届大人群基因组研究鼎峰论坛上作报告

2016年，我国启动精准医学研究计划，提出了建立百万健康人群和重点疾病病人的前瞻队列，建立多层次精准医疗知识库体系和国家生物医学大数据共享平台。这意味着从国家层面开始重视中国大人群基因组研究。

“虽然我国精准医学研究计划布局了大人群基因组学研究，但由于种种复杂原因进展比较缓慢，反而民间科学团体发起的研究实施得很好。” 徐书华教授坦言，“目前，我国大人群基因组学研究进度相较一些走在前面的国家和地区仍有差距，还需要建立创新机制，联合产学研医多个链条、多个领域的力量一起合作，共同推动相关研究以及价值转化。”

同时，徐书华教授认为，未来我国大人群基因组学研究可能从两个方向同时发力：一是国家的持续性投入，二是民间科学团体自行组织。此外，民间科学团体也可以在创新机制方面做出示范供参考。

核心技术国产化持续突破，

大人群基因组学研究迎来新工具

从一代测序Sanger双脱氧链终止法、二代高通量测序到三代单分子测序，曾经很长一段时间，我国的基因测序行业完全依赖进口品牌，这也是中国人群基因组研究发展相对缓慢的原因之一。因为当我们还在等测序仪进入中国的时候，国外可能已经产生了成千上万的测序数据。

幸而，随着华大智造等国内测序设备企业的高速发展，这一瓶颈已经被打破。近日，华大智造又传来了里程碑式捷报，其最新发布的DNBSEQ-T20×2每年可完成高达5万例人全基因组测序，创造了全球基因测序仪通量的新纪录，且将单个人全基因测序成本降低至100美元以内，能够更好地满足大人群基因组项目对更高通量、更低成本以及更大规模的需求。

“工欲善其事必先利其器。即使研究人员理论再好、技术再好，如果硬件条件跟不上，与发达国家的差距也不是靠人力、靠科学家能够马上赶上来的。所以从国际上的意义而言，华大智造的贡献和潜在贡献不言而喻。”徐书华教授表示。

随着核心工具自主可控与核心技术的不断进步，我国大人群基因组研究也具备了更夯实的技术基础。

与此同时，徐书华教授也指出，T20发布后如何最大化地发挥价值也是需要考量的现实问题。“首先是数据一致性难题，若此前已经使用其他技术开始了研究，换成新的技术是否会产生沉默成本？此外，T20每年可完成5万例人全基因组测序，技术潜力已经具备，但是否有足够的资金、足够的专业队伍到位支持启动大规模的项目，还需要多方面予以支持。”

总而言之，徐书华教授表示非常期待这款核心工具能够加速人人基因组时代的到来，助力我国大人群基因组学研究迈向更高的台阶。

“大人群基因组学研究是一项长期投入性工作，我们要加快步伐，却不能操之过急，还需要花时间去沉淀。”徐书华教授如是说。

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