4篇文章同日发表，All of Us项目最新成果揭示新基因变异和疾病风险因素
和
英国剑桥大学计算基因组学家Michael Inouye表示：“这些数据是对All of Us研究的一个很好的提炼——即分析它是什么以及它能做什么。对于想知道自己的发现是适用于广泛人群还是仅适用于有限人群的遗传学研究人员来说，这将是一个首选数据集。”
范德比尔特大学医学中心Alexander Bick研究员表示：“All of Us 研究已经对来自不同背景近25万人的样本进行了全基因组测序。该资源将加速基因组医学的发现，使我们所有人受益。”一
发表在Nature的文章报道了来自245388名All of Us参与者的临床级WGS数据，并展示了这种高质量数据在遗传和健康研究中的影响。这些研究数据已上传到All of Us Researcher Workbench云平台，在保护参与者隐私的前提下促进公平的数据和计算访问，以此推动该领域的发展。
该研究鉴定了约11亿种遗传变异，包括超过2.75亿种新的遗传变异，其中超过390万种为编码变异。通过将基因组序列与超过287,000人的电子健康记录数据、约413,370名参与者的调查信息、超过337,500人的身体数据以及312,925名All of Us参与者的基因分型图谱相结合，研究人员分析了与117种疾病相关的3,724种遗传变异。这促使研究人员深入分析了低密度脂蛋白（LDL）胆固醇背后的基因联系，并在LDL-C GWAS鉴定了20个完善的全基因组显著位点。此外，研究发现欧洲血统和非洲血统的参与者都有很高的复制率。
二
同样发表在Nature的文章“Genetic drivers of heterogeneity in type 2 diabetes pathophysiology”，报道了2型糖尿病（T2D）的遗传研究成果。该研究由英国和德国研究人员领导的一个国际团队完成，收集了来自All of Us项目、百万退伍军人计划、日本生物银行以及美国和其他国家的大型研究工作的数据，深入研究了T2D的相关遗传因素，这一研究被称为T2D全球基因组计划。
2型糖尿病（T2D）是一种异质性疾病，通过多种病理生理过程和分子机制发展而来。为了描述不同祖先群体对这些过程的遗传影响，研究团队收集了来自六个祖先群体2,535,601个体（39.7%非欧洲血统）的全基因组关联研究（GWAS）数据，包括428,452例T2D病例。研究确定了1,289个具有全基因组意义的独立关联信号，这些信号映射到611个基因位点，其中145个基因位点未被报道过。
同时，该研究定义了8个不重叠的T2D信号簇，它们具有不同的心脏代谢特征关联特征。这些簇在开放染色质的细胞类型特异性区域有不同的富集，包括胰岛、脂肪细胞、内皮细胞和肠内分泌细胞。研究人员在另外279,552名不同血统的个体（包括30,288例T2D患者）中建立了集群特异性分区多基因评分，并分析了它们与T2D相关血管结果的相关性，并提出了与冠状动脉疾病和其他心脏代谢特征相关的T2D簇特有的多基因风险评分（PRS）。
研究结果表明，将多祖先GWAS数据与单细胞表观基因组学相结合，可以解开驱动T2D在不同人群中发展和进展的病因异质性。这可能为糖尿病的遗传护理提供一条途径，并为T2D GWAS研究结果的临床转化提供机会。
图：37种心脏代谢表型与8种T2D关联信号机制簇指数SNV的关联热图
三
图：祖先驱动的致病变异
四
从不同人群中收集和使用更多的基因组和健康数据对于生成更准确的“多基因风险评分（PRS）”尤为重要。在发表于Nature Medicine的“Selection, optimization and validation of ten chronic disease polygenic risk scores for clinical implementation in diverse US populations”文章中，研究团队利用All of Us的数据校准并验证了23种疾病的评分，根据PRS的性能、医疗可操作性和潜在的临床效用（包括心脏代谢疾病和癌症），推荐了10种优先用于临床的慢性疾病，包括冠心病和糖尿病。
为了计算特定疾病的得分，由国家人类基因组研究所资助的电子医疗记录和基因组学（eMERGE）网络开发了一个算法，对患有或未患有相应疾病个体的数千个基因组进行训练。然后，将一个人的遗传数据输入算法，可以计算出该个体的得分。研究人员将基于PRS的基因组信息风险评估作为临床研究的一部分返回给25,000名不同的成人和儿童。随后，研究团队开发了临床PRS实施的管道，利用来自All of Us项目队列的13,475名参与者的遗传多样性数据来训练和测试模型参数。
eMERGE网络在PRS开发方面的工作代表了在临床实践中实施基于PRS的风险评估（结合单基因检测和家族史的其他风险估计）的重要一步。
图：临床优先PRS的10种慢性病数据总结
All of Us项目首席数据官Andrea Ramirez表示：“All of Us项目迄今已获得超过31亿美元资金，计划到2026年底收集美国100万人的详细健康档案。该项目于2018年开始招募参与者，并于2022年发布了第一批数据——大约10万个全基因组。到2023年4月，已经招募了41.3万名匿名参与者，其中46%属于少数种族或族裔群体，共享了近25万个基因组。”
4.https://www.nature.com/articles/s41591-024-02796-z
参考资料：
3.https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/precision-medicine/all-of-us-nets-275-million-new-variants-from-diverse-data-set/
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