Nature Cancer | 张泽民团队通过单细胞整合分析揭示结直肠癌肿瘤微环境分型

2024年8月15日，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）张泽民课题组在Nature Cancer发表了题为“Integrative single-cell analysis of human colorectal cancer reveals patient stratification with distinct immune evasion mechanisms”的研究论文。该研究建立了包括健康、肠炎、肠道息肉、癌旁和肿瘤组织的单细胞图谱，描绘了肿瘤特异性的细胞亚型和转录组变化。基于肿瘤微环境的细胞组成，研究将结直肠癌病人分成6组，描绘了每组病人不同的肿瘤微环境特征及其对应的不同主导免疫逃逸机制。

肿瘤微环境对结直肠癌的进展和病人对免疫治疗的响应有着至关重要的影响。基于基因组和bulk层面转录组的分子分型揭示了结直肠癌病人间的高度异质性[1,2]。一些研究试图将这些分子分型与肿瘤微环境特征相联系，发现肿瘤微环境在同一个组内的病人中仍然具有较大的差异[3,4]，说明现有的针对结直肠癌的分子分型并不能很好的反映肿瘤微环境的个体间异质性。除此之外，整合多个数据集带来的大样本量优势，能够有助于鉴定稀有的细胞类型及其在肿瘤微环境中的重要作用。

该研究整合了已公开的来自将近200个体的结直肠组织的单细胞转录组数据，经过严格的质量控制和细胞亚型注释，建立了一个高质量的超过60万个细胞的，涵盖健康、肠炎、肠道息肉、癌旁和肿瘤组织的人类结直肠组织单细胞图谱。

图1. 人类结直肠组织的单细胞图谱

该研究发现与炎症肠道组织相比，肿瘤组织中的基质细胞呈现出免疫抑制和促肿瘤的特征，包括上调细胞外基质、TGF-β和WNT信号通路，下调与细胞因子和补体激活相关通路等等。利用大数据整合的优势，并结合公开的结直肠癌空间转录组数据，研究团队还鉴定出一群特异性表达CXCL9/10/11与T细胞招募相关的富集在肿瘤组织中的血管内皮细胞，并描绘了这群细胞的胞内调控网络和胞外信号。

根据肿瘤微环境的细胞组成，研究团队将结直肠癌病人分成6组，描绘了每组病人不同的肿瘤微环境特征，揭示了成纤维细胞与肿瘤细胞间的相互作用，肿瘤响应CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的共调控。该研究重点强调了肿瘤细胞在不同肿瘤免疫微环境下具有不同主导免疫逃逸机制，如富集有肿瘤响应T细胞的病人的肿瘤细胞会上调PDL1的表达，并且这组病人的CD8+ T细胞具有最高水平的PD1及其他共抑制分子的信号；富集巨噬细胞的病人的肿瘤细胞和巨噬细胞会上调CD47-SIRPA信号通路，抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。最后，通过与基因组关联分析报道的结直肠癌风险基因相关联，研究团队还提出基质细胞可能是结直肠癌遗传风险基因的主要效应细胞之一。

图2. 不同肿瘤微环境中主导的免疫逃逸机制

综上所述，该研究描绘了人类结直肠组织不同生理、病理状态下包括细胞组成和基因表达特征在内的单细胞转录组图谱，为解析结直肠癌的细胞和分子机制提供了新的见解。基于肿瘤微环境异质性建立的病人分型，为结直肠癌个性化免疫治疗提供了理论基础。对应的单细胞数据现已公开。

昌平实验室博士后楚晓菁、李向杰副研究员、生信工程师张玉为文章的第一作者。昌平实验室和北京大学前沿交叉学科研究院的博士生党国徽、助理研究员苗玉辉、博士后徐文彬、汪金郁参与了该项目。昌平实验室程斯进研究员和北京大学生物医学前沿创新中心张泽民院士为该研究的通讯作者。研究得到了昌平实验室的经费支持。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s43018-024-00807-z

课题组简介

张泽民

北京大学生物医学前沿创新中心主任，北京大学生命科学学院终身讲席教授，北大-清华生命科学联合中心高级研究员，长江学者，中国科学院院士。张泽民博士的学术经历包括南开大学、CUSBEA项目（中美生物化学联合招生项目）、美国宾夕法尼亚州立大学和加州大学旧金山分校。在 2014 年加入北大以前就任基因泰克/ 罗氏公司（Genentech/Roche）16余年，负责生物信息学和癌症基因组学研究，挖掘抗癌靶点。张泽民课题组致力于用前沿的生物信息和基因组学来解决癌症生物学中的核心问题，专注于研究肿瘤微环境的底层特征，发现了肿瘤在微环境水平的异质性和潜在规律，推进其在药物疗效预测和靶点发现中的应用。张泽民课题组的研究成果曾获得北京市自然科学一等奖、中国生命科学十大进展、中国生物信息十大进展（多次）。他也是几个国际顶尖杂志的编委，包括Cell, Cancer Cell, Cancer Discovery和Cell Research。

张泽民课题组目前主要的研究方向包括：（1）研究肿瘤微环境特别是肿瘤浸润免疫细胞的精确组成、相互作用以及功能状态，并鉴定影响这些细胞功能的调控基因；（2）研究肿瘤微环境的异质性、及其对癌症病人治疗的影响；（3）开发原创的生物信息学工具和数据库，来进行大数据的整合、分析和可视化。

参考文献：

1. Dienstmann R, Vermeulen L, Guinney J, Kopetz S, Tejpar S, Tabernero J. Consensus molecular subtypes and the evolution of precision medicine in colorectal cancer. Nat Rev Cancer. 2017;17:79–92.2. Guinney J, Dienstmann R, Wang X, De Reyniès A, Schlicker A, Soneson C, et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med. 2015;21:1350–6.3. Lee H-O, Hong Y, Etlioglu HE, Cho YB, Pomella V, Van den Bosch B, et al. Lineage-dependent gene expression programs influence the immune landscape of colorectal cancer. Nat Genet. 2020;52:594–603.4. Pelka K, Hofree M, Chen JH, Sarkizova S, Pirl JD, Jorgji V, et al. Spatially organized multicellular immune hubs in human colorectal cancer. Cell. 2021;184:4734-4752.e20.文章来自“北京大学生物医学前沿创新中心”

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