基因测序用于识别癌症和其他可遗传疾病的风险筛查已引起了越来越多的关注。2017年，基因组学与人口健康行动协作组织（GPHAC）建议，在普通人群中推广筛查与三个疾病控制和预防中心（CDC）一级遗传疾病相关的11个基因。CDC一级遗传疾病包括林奇综合征（LS），相关基因为MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM；遗传性乳腺癌与卵巢癌综合征（HBOC），相关基因为BRCA1和BRCA2；以及家族性高胆固醇血症（FH），相关基因为APOB、LDLR、LDLRAP1和PCSK9。这些疾病的致病性强，具有明确的自然病史，并且有基于证据的临床干预措施可以预防或减轻无症状个体的疾病负担。
2021年，美国梅奥诊所启动了Tapestry 研究，这是一项广泛且分散的基因组测序临床研究，旨在完成100,000名患者的外显子组测序，并将结果整合到患者的电子健康记录中。Tapestry研究希望加速个体化医学的发现，根据患者独特的基因构成定制预防、诊断和治疗。近日，Tapestry项目的第一篇研究成果在JCO Precision Oncology发表，研究发现目前的筛查方案未能覆盖大量与HBOC和LS相关的基因突变个体，这些突变增加了患某些癌症的风险。这一问题在代表性不足的少数群体中尤其突出，表明该群体中遗传性癌症突变率比目前筛查指南所假设的更高。文章第一作者、梅奥诊所胃肠病学家、癌症遗传学家Niloy Jewel Samadder博士表示：“这是关于这些遗传疾病在大规模、无偏见的序列组中的人群频率的第一个全面数据。这项研究敲响了警钟，向我们展示了当前国家基因筛查指南遗漏了太多癌症高危人群。对这些疾病的遗传标记的早期检测可以促进筛查和有针对性的治疗，有可能挽救人们及其家人的生命。”
研究人员分析了使用外显子组测序的胚系遗传筛查是否可用于有效鉴别HBOC和LS携带者。对来自美国三个地理和种族多样性明显的地区的44,306名参与者进行了Exome+测序（Helix），并返回特定遗传发现的结果：HBOC（BRCA1和BRCA1）和LS（MLH1, MSH2, MSH6, PMS2和EPCAM）。人群的种族和族裔分布包括：3.8%为西班牙裔/拉丁裔，1.6%为黑人/非洲裔美国人，4.7%为亚裔。图：HBOC或LS检测突变阳性参与者的特征
研究团队通过基因检测确认了550名患者患有HBOC和LS疾病，人群的疾病患病率为1.24%。其中387人为HBOC携带者（BRCA1占27.2%，BRCA2占42.8%），163人为LS携带者（MSH6占12.3%，PMS2占8.8%，MLH1占4.5%，MSH2占3.8%，EPCAM占0.2%）。在这些患者中，109人（19.8%）年龄在40岁及以下，其HBOC和LS的疾病患病率为1.28%。总体而言，参与者中超过一半（52.1%）是新诊断的HBOC/LS携带者，其中39.2%的HBOC/LS携带者不符合NCCN的遗传评估标准。与自我报告的白人相比，未被充分代表的少数人群不太符合NCCN标准（51.5% vs 37.5%，P = 0.028）。在检测出的致病性突变中，BRCA2是最常见的，占550名患者的42.8%，EPCAM是最不常见的，仅发现1例（占0.2%）。患者的性别、年龄、BMI、吸烟状态和共病（如糖尿病、高血压）的分布见表1，并按基因诊断（HBOC和LS）分层。在整个队列中，244名患者（44.5%）在获得基因检测结果后，已完成了全面的遗传咨询。在这些患者中，46.4%有癌症个人病史，其中27.9%报告有乳腺癌病史，10.7%报告有结直肠癌病史。与预期一致，乳腺癌在HBOC患者中更常见（35.1%），结直肠癌在LS患者中更常见（26.1%）。图：550名HBOC或LS检测突变阳性参与者的致病变异和在NCCN标准中的表现该研究结果表明，针对CDC一级遗传疾病的基因筛查有可能识别出50%的HBOC和LS高风险携带者，而这些人群在现有的基于表型和家族史的指南下通常难以被检测到，说明基于表型和家族史的传统筛查方法可能会遗漏相当一部分高风险个体。传统方法的不足在于依赖患者或家属提供的详细病史，这可能由于记忆模糊或信息不足而不够准确。此外，家族史可能无法全面反映遗传风险，尤其是在那些没有充分记录或不了解家族病史的家庭中。图：符合NCCN标准的HBOC和LS患者与不符合标准的患者比较
同时，研究还发现，相当一部分高风险个体未达到现行临床指南规定的基因检测标准，特别是在少数族裔群体中。这提示当前的指南可能在少数族裔中不适用，可能导致该类人群中的高风险个体未得到充分的检测和干预。这些发现呼吁在制定基因检测指南时，需要更多地考虑人群多样性，以确保更多人能从基因检测中受益。此外，研究结果表明，40岁及以下的年轻个体中，HBOC和LS的患病率相对较高。这一发现特别重要，因为这些年轻患者在确诊后的可治疗年限更长，早期干预可以显著降低癌症发病率和死亡率。由此可见，早期的基因筛查在年轻个体中尤为重要。Samadder博士认为：“这些结果表明，现有的基因检测指南无意中引入了偏好，影响了哪些人有资格进行检测，哪些人获得了健康保险的覆盖，这导致了癌症预防方面的差异。该研究强调了扩大基因筛查以识别有上述癌症易感性综合征风险个体的重要性。”综上所述，该研究为基因组筛查在普通人群中的应用提供了有力的证据，表明其在早期发现HBOC和LS高风险个体中的潜在价值。然而，要将这种筛查方法纳入标准护理，还需要更多的研究来验证其在不同人群中的可行性、成本效益以及长期影响。未来的工作应致力于优化筛查策略，使其能够更全面地惠及全球人口，从而最大限度地减少癌症负担并提高人群健康水平。此外，该研究仍存在一些局限性。例如，研究主要集中在美国人口，可能无法完全代表其他国家或地区的情况。在实际应用中，基因组筛查的成本效益、伦理问题以及心理和社会影响也需进一步研究和探讨。原文链接：https://doi.org/10.1200/PO.24.00106·END·
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