你要的全拿走——转录组学在胃肠肿瘤研究中的应用

转录组学是在整体水平上研究细胞中基因转录的情况及转录调控规律，从RNA水平研究基因表达的情况。借助转录组学来研究肿瘤的发病机制，寻找用于肿瘤诊断和防治的生物标志物一直是肿瘤研究热点，今天小编要和大家分享几例转录组学在胃肠肿瘤中的应用。

1. 转录组学应用于胃肠肿瘤标志物的筛选和鉴定

肿瘤标志物是肿瘤发生、增生、侵袭或转移过程中，肿瘤细胞所具有的或受肿瘤细胞刺激后宿主细胞所产生的或一类物质肿瘤组织产生的，它们的存在或量变可以提示肿瘤的性质，反映肿瘤的组织发生、细胞分化、细胞功能等癌细胞的生物学特性与活动状态，从而可用于肿瘤的诊断、分型、预后判断、指导治疗及评价治疗反应等。肿瘤标志物的寻找目前已成为胃肠肿瘤转录组学研究较为关键的问题之一。

循环外体lncRNA-GC1用于早期胃癌诊断

Circulating Exosomal Gastric Cancer–Associated Long Noncoding RNA1 as a Biomarker for Early Detection and Monitoring Progression of Gastric Cancer

期刊：JAMA Surg

影响因子：13.625

发表时间：2020.06.10

单位：第四军医大学

摘要：胃癌（GC）相关的长非编码RNA1（lncRNA-GC1）在胃癌发生中起到了重要作用，近日研究者探讨了循环外体lncRNA-GC1对GC早期检测的诊断价值。研究者对循环外体lncRNA-GC1进行了多阶段的研究，以早期检测GC，队列中包含GC患者（n=522）、胃癌前病变患者（n=85）和健康志愿者（HDs；n=219）。通过逆转录-聚合酶链反应测定LncRNA-GC1，采用受试者操作特征曲线计算lncRNA-GC1与3种传统生物标记物（癌胚抗原[CEA]、癌抗原72-4[CA72-4]和CA19-9）的诊断效率，根据曲线下面积(AUC)、特异性和敏感性评估诊断效率。826名参与者中，508名为男性（61.5%），中位年龄为60岁。在试验阶段，lncRNA-GC1比标准生物标记物CEA、CA72-4和CA19-9（AUC=0.9033）具有更好的诊断性能，可用于鉴别GC和HDs患者。此外，GC细胞培养液中lncRNA-GC1的水平显著高于正常胃上皮细胞。lncRNA-GC在鉴别GC患者、胃癌前病变患者以及HDs方面具有极高的效率，与CEA、CA72-4和CA19-9相比，lncRNA-GC1在早期检测GC方面显示出更高的AUC，具有足够的特异性和敏感性，尤其是对于标准生物标记物阴性的GC患者。此外，循环外体lncRNA-GC1的水平在GC早期到晚期变化显著，且独立于病理分级和Lauren分类。此外，外显体经RNase处理后，循环lncRNA-GC1水平保持不变，并在长期暴露于室温或反复冻融后保持恒定。总循环lncRNA-GC1几乎全部包装在外体中，而不是血浆中的游离形式。研究认为循环外体lncRNA-GC1可作为检测早期胃癌和监测疾病进展的无创生物标记物，将循环外体lncRNA-GC1检测与内镜检查相结合，可提高胃癌的早期诊断率。 

2. 转录组学应用于胃肠肿瘤发生机制研究

利用转录组学可检测肿瘤细胞癌变过程中的RNA（编码RNA及非编码RNA）的变化，有助于更好地理解胃肠肿瘤的发生机制。

外泌体circPACRGL通过调节miRNA-TGFβ1促进结直肠癌的进展

Exosomal circPACRGL promotes progression of colorectal cancer via the miR-142-3p/miR-506-3p- TGF-β1 axis

期刊：Mol. Cancer

影响因子：15.302

发表时间：2020.07.27

单位：同济大学

摘要：结直肠癌(CRC)是全世界癌症相关死亡的主要癌症之一。外泌体是细胞间通讯的关键调节因子，丰富的环状RNA(CircRNAs)在外泌体内富集。CircRNA是调节癌症增殖和进展的非编码RNA的新成员。然而，癌症来源的外泌体circRNA在CRC中的功能和调节机制仍不清楚。研究者使用透射电子显微镜、纳米粒子跟踪分析（NTA）和Western blot对CRC细胞衍生的外泌体进行了表征。研究者通过RNA测序和RT-qPCR鉴定外泌体刺激的CRC细胞中的circRNA。荧光原位杂交（FISH）法用于检测circPACRGL的细胞分布，使用生物信息学分析确定了circPACRGL的miRNA靶标。最后，流式细胞仪检测了N1-N2中性粒细胞的分化。该研究确定了一种新的CRC衍生的外泌体 circRNA，circPA  CRGL。研究者发现，添加肿瘤来源的外泌体后，circPACRGL在CRC细胞中显著上调。此外，circPACRGL充当miR-142-3p/miR-506-3p海绵，促进TGF-β1的表达。circPACRGL通过miR-142-3p /miR-506-3p-TGF-β1轴促进了CRC细胞的增殖、迁移和侵袭，以及N1向N2中性粒细胞的分化。这项研究首次揭示了肿瘤来源的外泌体circPACRGL在CRC增殖和转移中起着致癌作用，为circRNA在CRC进程中的作用提供了新机制，并且是CRC治疗的重要标志物。

3. 转录组学应用于胃肠肿瘤转移机制研究

结直肠癌（CRC）是第三大最常被诊断为恶性肿瘤的疾病，在全球癌症死亡率中排名第三。肿瘤转移是CRC终末期患者死亡的主要原因。大多数转移性CRC患者的中位生存时间仅2年，该结果远不能达到预期。最近有研究发现，肿瘤微环境（TME）是一个动态的不断变化的网络，其与肿瘤细胞之间的相互作用对肿瘤的转移至关重要。

癌症相关成纤维细胞中脂质代谢的重编程增强了结直肠癌细胞的迁移

Reprogramming of lipid metabolism in cancerassociated fibroblasts potentiates migration of colorectal cancer cells

期刊：Cell Death and Disease

影响因子：6.304

发表时间：2020.04.23

单位：四川大学

摘要：CAF（癌症相关成纤维细胞）是癌细胞周围基质细胞的主要成分之一，其和CRC细胞之间的代谢性相互作用在CRC的发生发展过程中起着重要作用。然而，关于CAF的脂质改变以及这些代谢重编程是如何影响CRC细胞的转移目前还不明确。在该研究中，研究者发现与正常成纤维细胞的条件培养基（CM）相比，CAFs的条件培养基能够促进CRC细胞的迁移。CAF受到脂质组重编程作用并积累了更多的脂肪酸和磷脂。研究发现去除了蛋白质的CAFs条件培养基仍然能够促进CRC细胞的迁移，这表明CAFs条件培养基中的小分子代谢产物是提高CRC细胞迁移的原因。研究者进一步明确CRC细胞吸收了CAF细胞分泌的脂质代谢产物。FASN（脂肪酸合酶）是脂肪酸合成的关键酶，在CAF中其表达水平显著升高。通过siRNA敲低FASN的表达或者通过使用外源磺基N-琥珀酰亚胺基油酸钠或内源CD36单克隆抗体减少CRC细胞对脂肪酸的摄取，可以有效的抑制CAF诱导的CRC细胞迁移作用。

从CAFS衍生的脂类对CRC中EMT的贡献的示意图

4. 转录组学应用于胃肠肿瘤转移机制研究

circRNA是一种非编码RNA，可以多种方式参与生物学功能，如细胞增殖、细胞周期、侵袭和转移等。近年来研究发现，环状RNA可以通过海绵吸附微小RNA和RNA结合蛋白参与转录后调控，从而影响肿瘤耐药过程中的DNA修复、凋亡、增殖、细胞转运，以及介导肿瘤耐药的细胞内酶，进而在肿瘤耐药中发挥重要调节作用。有研究证实通过干扰环状RNA的表达，可以提高肿瘤对药物的敏感性，提示环状RNA可能为抗肿瘤药物耐药性的研究提供新的靶点。 

Hsa_circ_001680影响CRC的增殖和迁移，并通过MIR-340调节BMI1介导其耐药

Hsa_circ_001680 affects the proliferation and migration of CRC and mediates its chemoresistance by regulating BMI1 through miR-340

期刊：Mol. Cancer

影响因子：15.302

发表时间：2020.01.31

单位：南方医科大学

摘要：越来越多的证据表明，环状RNA（circRNA）作为microRNA（miRNA）海绵直接抑制特定的miRNA并改变其在转录后水平调节基因表达的能力；这种机制被认为发生在各种癌症中。然而，circ_001680在结直肠癌(CRC)中的表达水平、精确功能和机制尚不清楚。采用QRT-PCR方法检测circ_001680和MIR-340在人CRC组织及其匹配的正常组织中的表达。使用生信分析和双荧光报告分析来评估circ_001680是否能与MIR-340结合。构建Circ_001680过表达和敲除细胞系，通过功能实验，包括CCK8、平板克隆形成、Transwell和损伤愈合试验，研究体内和体外的增殖和迁移能力。通过生物信息学分析，双荧光报告系统，FISH，RIP和RNA pull down测定来研究circ_001680，miR-340和BMI1之间的关系。球形成测定和流式细胞术分析用于评估circ_001680对CRC细胞干性特征的影响。Circ_001680在CRC组织中的表达高于来自同一患者的匹配的邻近正常组织。观察到Circ_001680增强CRC细胞的增殖和迁移能力。此外，双荧光报告试验证实，circ_001680通过靶向MIR-340影响BMI1的表达。更重要的是，研究还发现circ_001680可以促进CRC中的癌症干细胞(CSC)群体，并通过调节MIR-340靶基因BMI1诱导伊立替康治疗耐药性。研究结果表明，circ_001680是通过BMI1上调诱导CRC化疗耐药的新策略的一部分。此外，circ_001680可能是确定基于伊立替康的化疗成功的有希望的诊断和预后标志物。

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