PD-1联合IDO抑制剂重新上路，百时美这次能否PK默沙东取得领先？
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本文由医麦客原创
撰文丨板栗
责编丨刀刀
2017年4月5日/医麦客 eMedClub/-- 美国当地时间4月4日，美国癌症研究协会（AACR）年会上NewLinkGenetics宣布，在一项II期临床试验中，IDO通路抑制剂indoximod与免疫检查点抑制剂Keytruda的组合疗法在晚期黑色素瘤中取得了显著的疗效，效果优于Keytruda（pembrolizumab）单独使用。这也让IDO抑制剂与PD-1通路抑制剂两者结合的免疫疗法组合疗法继续升温。
不过，小编估计最近BMS（百时美施贵宝）很上火啊。
众所周知，PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力,有望实质性改善患者总生存期。在该领域处于领先地位的默沙东Merck、百时美施贵宝BMS一直处于你追我赶的激烈竞争阶段，纷纷火速推进各自的临床项目，调查单药疗法和组合疗法用于多种癌症的治疗，以彻底发掘该类药物的最大临床潜力。
PD-1江湖之争，谁将成为抢占市场的王牌？
2014年，Merck的 Keytruda和BMS的Opdivo先后作为治疗黑色素瘤的PD-1抑制剂获得FDA的批准。BMS的Opdivo与默沙东的Keytruda作为全球最早上市的PD-1单抗药物，两者的竞争可想而知，从黑色素瘤一路掐到非小细胞肺癌……
Opdivo
Opdivo是由BMS开发的PD-1单抗药物，是BMS连续获得6个突破性药物资格的超级重磅炸弹，NSCLC（非小细胞肺癌）更是Opdivo的最重要适应证。
早在2014年7月，Opdivo就率先在日本获批用于治疗晚期黑色素瘤，成为全球首个批准上市的PD-1抑制剂。这是PD-1抑制剂首次在Ⅲ期临床实验中显示生存期疗效，Opdivo曾四次因为疗效显著其临床试验被提前叫停，甚至因此FDA只用了4个工作日便批准其鳞状非小细胞肺癌适应症，创审批速度新纪录。
2015年1月， BMS公布Opdivo在肺癌治疗中取得了的非常积极数据。在一项有272名肺癌患者参与的临床研究中，研究人员将Opdivo的疗效与目前临床上的标准疗法多西紫杉醇进行对比研究，结果证明了这种药物在患者总体存活率上的明显优势，达到了此前研究人员预期的首要实验终点。这使得Opdivo成为第一个对肺癌有疗效的PD-1药物。
到2016年6月为止，Opdivo(nivolumab)已经获得了六个突破性疗法认定，分别是：
治疗复发或转移性头部和颈部的鳞状细胞癌
经过自体干细胞移植和布妥昔单抗治疗失败后霍奇金淋巴瘤
晚期黑色素瘤
非鳞状非小细胞肺癌
晚期或转移性肾癌
局部晚期或转移性尿路上皮癌
然而就在捷报频频的2016年，BMS领跑的Opdivo却马失前蹄，遭遇滑铁卢。凭借亮眼的2016Q2业绩一度碾压Keytruda，不料却遭遇获批上市以来的最大失利。
2016年8月，BMS公司宣布：Opdivo一线治疗非小细胞肺癌（PD-L1阳性表达患者）III期试验失败。随后，BMS股价大跌，市值缩水200亿美元；同比默沙东股价则上涨10.4%。
这似乎预示着胜利的天平开始倾向于Merck。
近日，Opdivo又一项研究失败。BMS宣布一项评估Opdivo治疗首次复发的多形性胶质母细胞瘤（GBM）疗效和安全性的CheckMate-143 III研究未能到达主要终点，相比贝伐珠单抗单药治疗未能显著延长患者总生存期（OS）。
BMS肿瘤产品研发负责人FouadNamouni表示会继续努力为这种医疗需求未得到满足的疾病寻找新的治疗选择，继续考察我们的肿瘤免疫治疗药物能否改善这类患者的结局。
Keytruda
默沙东曾在庞大的哨卡抑制剂市场上退居第二，Keytruda远远落后于BMS公司的Opdivo。然而天有不测风云，在2016年年底Opdivo经历了一系列挫折之后，PD-1市场逆转，格局开始变得有利于Keytruda。
Keytruda是由默沙东公司开发，美国FDA批准的第一个PD-1免疫检测点抑制剂。作为新一类肿瘤疗法，Keytruda证实在包括肺癌、肾癌、黑色素瘤、头颈癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、食管癌、脑胶质瘤、结肠癌、霍奇金淋巴瘤等晚期癌症治疗方面有显著疗效，有望实质性改善患者生存期。
总统“代言”
提及Keytruda，就不能不说到卡特总统，2015年12月6日，美国各大媒体纷纷隆重报道，美国第39届总统吉米·卡特于6日发表声明说，医生在给他做完最近一次脑部磁力共振扫瞄后，没有发现此前在他大脑中出现的黑色素瘤（melanoma）或新的癌细胞。而治疗方案包括靶向放疗和免疫抗癌新药Keytruda。这对神奇药物Keytruda的开发公司Merck来说是无价的代言！
2016年10月，在治疗非小细胞肺癌的PD-1单抗药物上持续撕扯的Merck和BMS，随着 Keytruda被FDA批准进入一线用药，Merck再下一城。自此，Keytruda成功成为第一个也是目前唯一一个治疗非小细胞肺癌一线用药的PD-1单抗。
在免疫治疗领域，Keytruda和Opdivo从黑色素瘤一路掐到非小细胞肺癌。此次Keytruda获批一线更是对Opdivo造成了不小的冲击。
2017年3月14日，FDA批准Keytruda用于治疗难治性经典霍奇金淋巴瘤的成人及儿童患者，或经过三线及其后治疗的复发患者。
当然为了使肿瘤免疫治疗达到一个更高的水平，彻底发掘该类药物的最大临床潜力。近年来，越来越多的“组合拳”正在开发中，总的趋势就是越来越高效、越来越安全。
PD-1携手IDO，免疫组合风生水起
PD-1我们已经很清楚了，那IDO是个什么鬼？
图片来源：NewLink
IDO，吲哚胺2,3-双加氧酶
这是一个很有趣的酶，可以把T细胞活化所必需的一个氨基酸，色氨酸，氧化破坏了，因此T细胞就失去了杀伤肿瘤的能力：打一个比方，T细胞准备对癌细胞发起总攻，癌细胞以及周围被癌细胞收买的“坏免疫细胞”就会合成和释放IDO，IDO就会把T细胞的粮草(色氨酸)一把火烧了，T细胞没法生火造饭，一个个都病怏怏的，这个仗还打个毛线!
因此，从理论上讲，阻断IDO，可以激活T细胞，可以促进免疫系统杀伤癌细胞，和其它免疫哨卡抑制剂（CTLA-4、PD-1和PD-L1）一样，IDO是肿瘤逃逸免疫系统的重要机制之一。IDO和PD-1抑制剂的联合用药因此理论上也应该具有协同效应。
Incyte公司
早在2015年10月，Merck和Incyte公司就决定对抗PD-1疗法药物Keytruda与口服选择性IDO1酶抑制剂epacadostat进行联合疗法研究，研究人员希望这种联合疗法能够在恶性黑色素瘤治疗领域取得进展。其中Epacadostat作为Incyte的新一代支柱产品, 引领IDO进军肿瘤免疫治疗。
最近，美国时间4月1日， Merck和Incyte公司宣布了其临床合作开发计划的更多细节，将涉及 epacadostat与Keytruda在五种肿瘤类型患者中的组合应用。这些五种癌症包括：
转移性黑素瘤
非小细胞肺癌（NSCLC）
膀胱癌症、肾细胞癌（RCC）
头颈鳞状细胞癌（SCCHN）
美国时间4月4日，美国癌症研究协会（AACR）年会上NewLinkGenetics宣布，在一项II期临床试验中，IDO通路抑制剂indoximod与免疫检查点抑制剂Keytruda的组合疗法在晚期黑色素瘤中取得了显著的疗效，效果优于Keytruda（pembrolizumab）单独使用。这也让IDO抑制剂与PD-1通路抑制剂两者结合的免疫疗法组合疗法继续升温。
而BMS在4月3日宣布Opdivo的一项胶质母细胞瘤III期研究失败后，显然不会轻易放弃对Opdivo的继续探索，转而就和Incyte（INCY）拟定一项协议，以评估Epacadostat和Opdivo的组合作为PD-L1表达谱中非小细胞肺癌的一线治疗和头颈癌的一线治疗。两家公司表示，这两种药物将进入肺癌的两个 III期临床试验，并将其纳入正在进行的I / II期黑素瘤研究。
所以BMS自家的IDO抑制剂BMS-986205怎么办？当然研究还是在跟进的，最近在美国癌症研究协会（AACR）年会上BMS也展示了其IDO1抑制剂BMS-986205的研究进展。终点报告说，服用BMS-986205的患者在各种剂量中观察到大量血清kyn减少的证据。 BMS的肿瘤学研发领头人Fouad Namouni表示，该公司的IDO“有可能成为这个领域中最有潜力的一员”。
关于BMS
BMS总部设在美国纽约，是一家以“研发并提供创新药物，帮助患者战胜严重疾病”为使命的全球性生物制药公司。专注于创新药物的研究，以解决肿瘤、免疫、心血管及肝炎等疾病领域的迫切需求。作为生物制药行业的引领者，致力于为患者提供革新性药物，以治疗最严峻且最具挑战性的疾病。
关于Merck
Merck总部位于美国新泽西州肯尼沃斯市，是一家以科研为本，致力于医学研究、开发和销售人用和兽用医药创新产品的跨国制药企业。致力于为全世界带来健康的福音，为全球140多个国家提供药物、疫苗、生物制剂和动物健康产品，并与客户一起提供创新的健康解决方案。
关于Incyte
Incyte位于美国特拉华州威尔明顿市，是一家专注于肿瘤治疗的美国中型生物制药公司，美国最具创新能力药企之一。
关于NewLink Genetics
NewLinkGenetics位于美国，是一家致力于研发新型的免疫肿瘤产品并将其商业化的生物制药公司，在开发新的肿瘤治疗方法上，NewLink拥有超过15年的经验，希望改变目前的癌症治疗方法，为不同癌症患者提供多个候选产品，通过这些产品的互相结合来达到肿瘤免疫治疗的最佳效果。
参考出处：
http://www.biospace.com/News/bristol-myers-squibbs-next-big-bet-after-opdivo/451640/source=TopBreaking
http://investors.linkp.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=1020059
http://finance.yahoo.com/news/incyte-merck-additional-details-previously-110000450.html
检查点抑制剂治研究回顾：
FDA受理首个小分子免疫检点抑制剂PD-L1/VISTA拮抗剂的IND申请
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