雾里看花：PD-1/PD-L1抗体疗效评价的困惑
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作者：中山大学附属肿瘤医院生物治疗中心 王尧 张晓实
PD-1/PD-L1抗体不同于化疗和靶向治疗的治疗反应
化疗和靶向治疗直接作用于肿瘤细胞，治疗后出现3种肿瘤体积或径线变化形式：①肿瘤体积或单径不断缩小（有效）；②肿瘤长大（疾病进展）；③肿瘤体积或径线无变化（稳定）。为此，业界设计了实体瘤评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumor ，RECIST）来评价化疗和靶向药物的有效性。而PD-1/PD-L1抗体的作用原理是激活肿瘤特异性淋巴细胞来杀灭肿瘤细胞。开始PD-1/PD-L1抗体治疗后，免疫系统需要一段时间来“招兵买马”，召集淋巴细胞进入肿瘤组织并与肿瘤细胞“群殴”。由此可能产生2个不同于化疗和靶向治疗的治疗反应形式：假性进展和延迟反应。
假性进展
如果以肿瘤体积或径线变化来评价PD-1/PD-L1抗体的有效性，除了出现上述3种肿瘤变化形式外，还可能出现第4种变化方式，即在PD-1抗体治疗过程中肿瘤体积或径线一过性增加或者出现新病灶，此后肿瘤才缩小。一过性肿瘤增大是因为过量淋巴细胞浸润肿瘤组织所致，出现新病灶是因为淋巴细胞来不及浸润肿瘤组织所致。上述现象统称为假性进展（图1）。
延迟反应
如果分析治疗反应与治疗时间的关系，与化疗和靶向药物相比，PD-1/PD-L1抗体治疗后部分患者的肿瘤变化相对较慢，称为延迟反应。临床上将治疗12周后出现的治疗反应划归为延迟反应。延迟反应可能表现为3种形式。
第一种延迟反应：PD-1/PD-L1抗体治疗的过程中肿瘤缩小（PR），停止治疗后肿瘤会进一步缩小，甚至消失（CR）（图2A）。
第二种延迟反应：PD-1/PD-L1抗体治疗初期肿瘤无明显变化，RECIST评定为疾病稳定（SD），继续治疗或停止治疗后肿瘤才缩小，甚至消失（图2B）。例如，在PD-1抗体pembrolizumab 治疗晚期皮肤黑色素瘤的研究中，治疗12周时有3%的患者达到CR，治疗3年时有15%患者达到CR［2016年ASCO年会摘要号（以下简称“摘要号”）9503］。
第三种延迟反应：PD-1/PD-L1抗体治疗初期肿瘤明显增大或出现新病灶，RECIST评定为疾病进展（PD），若继续抗体治疗，肿瘤可能缩小（图2c）。
图2 延迟反应（引自Wolchok JD, et al. CCR，2009）
免疫相关反应评价标准（irRC）的诞生
RECIST和世界卫生组织（WHO）评价标准可以覆盖第一种和第二种延迟反应，不至于误判PD-1/PD-L1抗体无效而放弃PD-1/PD-L1抗体治疗。若出现第三种延迟反应，RECIST将判定为治疗失败，导致终止PD-1/PD-L1抗体治疗，从而低估药物的有效性。为避免误判第三种延迟反应，2009年推出免疫相关反应评价标准（Immune-related response criteria，irRC）（表1）。
表1 irRC 与传统WHO 评价标准的比较
irRC的特色
irRC的创新之处在于将可测量的新发病灶计入总肿瘤负荷中，并且将其与基线肿瘤负荷进行比较。在此新规定下，即使有新病变出现，只要总肿瘤负荷并没有增加25%以上，也可不认定为疾病进展。如果肿瘤患者在初次评价时已达免疫相关疾病进展（irPD），在病情没有急剧恶化的情况下仍需要继续治疗并进行二次评价，因为肿瘤很有可能在irPD确定后4周内开始缩小，只有连续两次评价肿瘤负荷均有增加，并且大于25%才被认定为irPD。
irRC实际上提高了对RECIST评价PD的限制，让更多患者判定为irSD。一般而言，与RECIST相比，irRC 将免疫治疗的疾病控制率（DCR，为CR+PR+SD之和）提高10%左右。但个别免疫哨卡抑制剂临床试验观察到irRC评定的DCR反而低于RECIST评定的DCR或二者评定的DCR相当。
irRC对临床医生的困扰
irRC建立时间短，自身也在不断完善中，其实用价值有待进一步临床验证。临床医生的困扰在于：在PD-1/PD-L1抗体治疗过程中应该在什么时间点进行第一次疗效评价？RECIST或irRC评定为PD时应该放弃抗体治疗吗？
面对具体患者，医生并不知道PD-1/PD-L1抗体治疗后是否存在延迟反应现象，难以确定最佳疗效评定时点。以Checkmate-017研究为例，该研究入组转移性非小细胞肺癌二线接受PD-1抗体nivolumab或多西他赛（doctaxel）化疗。治疗12周时用RECIST评价疗效，接受多西他赛化疗的肺癌患者仅有个别患者被误判无效；而在接受PD-1抗体nivolumab治疗的患者中有大约44%（12/27）患者被误判无效，若4周后（治疗后16周）再次评价，19%（5/27）患者被误判无效，提示推迟第一次评价时间有助于发现更多的PD-1/PD-L1抗体治疗受益个体（图3）。
图3 首次疗效评价时间点与评价结果的关系（引自Brahmer J，et al. NEJM, 2015）
任何事物均有两面性，PD-1/PD-L1抗体有效率除在淋巴瘤中达到80%左右和在高度微卫星不稳定性（MSI-H）肿瘤中达到60%左右外，其治疗其他常见实体瘤的有效率波动在10%～30%之间。换句话说，对接受PD-1/PD-L1抗体单药治疗的常见实体瘤患者而言，至少70%患者是无效的。如果在治疗后4个月（16周）后才给出PD-1/PD-L1抗体治疗无效的判断，可能耽误大部分患者的后续治疗。
PD-1/PD-L1抗体疗效评价的困境在2016年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会摘要中也有所反映。在pembrolizumab治疗皮肤黑色素瘤研究中，治疗12周是一个关键节点，若此时RECIST和irRC均判定为疾病控制，患者2年生存率为77.6%。若RECIST判定为PD，仅irRC判定为疾病控制，患者2年生存率为37.5%。若RECIST和irRC均判定为PD，患者2年生存率仅17.3%。因此在第12周时使用irRC足以帮助筛选PD-1抗体有效患者，irRC判定为疾病控制者可从继续PD-1抗体治疗中受益（摘要号9521）。在转移性肾癌患者中，如果治疗12周时RECIST评价为PD，继续使用nivolumab治疗后仍有14%患者肿瘤缩小30%以上。与停药的患者相比，继续治疗者生存时间进一步延长（28.0个月对15.0个月）。回顾性分析提示全身情况良好、肿瘤发展慢、没有出现新病灶的患者可能适合在12周时用RECIST评价无效时继续试用nivolumab治疗（摘要号4509）。在转移性非小细胞肺癌中，71例二线PD-1抗体治疗后RECIST评价为PD患者继续PD-1抗体治疗，仅4例PR，提示二线PD-1抗体治疗后RECIST评价失败者不应该继续尝试PD-1抗体治疗（摘要号3000）。
笔者建议
从上述分析中不难看出，开始PD-1/PD-L1抗体治疗后何时进行第一次疗效评价和如何解读标准评价结果仍是一个需要深入研究的问题。为减少误判PD-1/PD-L1抗体疗效和减少贻误抗体无效患者后续治疗的风险，笔者个人建议如下。
原则上在开始治疗12周时进行第一次抗体疗效评价，综合RECIST和irRC评价结果以及患者基本情况决定是否继续抗体治疗。
如果RECIST和irRC均评价为疾病控制，治疗相关毒性可耐受，建议继续抗体治疗，8～12周后再次评价。
若RECIST评价为疾病进展，而irRC评价为疾病控制者，与患者讨论继续PD-1/PD-L1抗体治疗潜在益处和风险后决定是否继续抗体治疗。一般而言，患者基本情况稳定，瘤种为黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、MSI-H实体瘤等PD-1/PD-L1抗体“敏感”肿瘤，继续抗体治疗。如果前期为PD-1/PD-L1抗体单药治疗而治疗相关副作用可耐受者，可考虑联合免疫治疗。对于非小细胞肺癌等免疫治疗欠敏感肿瘤或存在多种后线治疗的肿瘤而言，此时应该考虑中转其他治疗。另外，疾病进展的形式也是考虑因素之一。如果仅是局灶性进展，可以在联合局部治疗的基础上继续抗体治疗。PD-1/PD-L1抗体有效性可能存在器官/部位特异性。一项研究观察到pembrolizumab治疗皮肤黑色素瘤有效率为40%，其中，单纯肺转移者有效率为52.8%，而合并肝转移灶者有效率为18.4%；如果单纯肝转移，有效率仅9.1%（2105年ASCO年会摘要号9031）。继续抗体治疗者4～8周后再次评价。
如果RECIST标准和irRC均评价均为PD，提示疾病全面进展，放弃PD-1/PD-L1抗体治疗。假如患者基本情况稳定，强烈要求继续PD-1/PD-L1抗体治疗并拒绝其他治疗，可以尝试寻找其他生物标志物帮助决定是否继续PD-1/PD-L1抗体治疗。例如，再次穿刺肿瘤组织，观察抗体治疗后肿瘤浸润淋巴细胞密度是否明显升高，或者PET检查，分析肿瘤SUV值是否降低是否变化，在此基础上决定是否继续抗体治疗（摘要号9523）。继续抗体治疗后4周再次评价疗效。
目前尚不清楚PD-L1抗体联合化疗或小分子靶向治疗的反应动力学变化，其疗效评价方式有待研究。
参考文献
1.Hoos A, Wolchok JD, Humphrey RW,et al. CCR 20th Anniversary Commentary: Immune-Related Response Criteria--Capturing Clinical Activity in Immuno-Oncology.Clin Cancer Res. 2015 ;21(22):4989-91.
2.Nishino M, Giobbie-Hurder A, Gargano M,et al. Developing a common language for tumor response to immunotherapy: immune-related response criteria using unidimensional measurements.Clin Cancer Res.2013;19(14):3936-43.
3. Wolchok JD,Hoos A,O'Day S,et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria.Clin Cancer Res.2009;15(23):7412-20.
（编辑：《中国医学论坛报》许景红）
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